医药生物行业寻找未被满足的临床需求（2）：小细胞肺癌，TCE、ADC有望改写治疗范式

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告 | 2024年08月22日寻找未被满足的临床需求（2）——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式行业研究 · 行业专题 医药生物投资评级：优于大市（维持评级）1证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001证券分析师：张佳博021-60375487zhangjiabo@guosen.com.cnS0980523050001请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容报告摘要•小细胞肺癌存在高度未被满足的临床需求。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发患者，根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌的治疗手段以化疗和免疫治疗为主：ES-SCLC 1L标准治疗为免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）联合含铂双药化疗，一线治疗进展后的患者，一般采用其他化疗手段。小细胞肺癌的预后较差，存在高度未被满足的临床需求，新靶点、新机制的产品有潜力改写SCLC临床指南。•DLL3 TCE：Tarlatamab临床数据优秀。DLL3在小细胞肺癌中有广泛的表达，是理想的治疗靶点。在经历了DLL3 ADC的失败之后，安进的DLL3 TCE（T细胞衔接器）tarlatamab在经治的SCLC患者中展现出优秀的临床数据，且于2024年5月获FDA加速批准ES-SCLC 2/3L适应症。目前tarlatamab在ES-SCLC 1L和LS-SCLC中也开启了3期临床，致力于覆盖更前线的SCLC患者。泽璟制药、百济神州、中国生物制药等公司通过自研、对外合作等方式布局DLL3 TCE赛道，产品在在研品种中进度靠前。•B7-H3 ADC：领先产品进入关键临床。B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括SCLC在内的多瘤种中过表达，是治疗SCLC的热门靶点之一。第一三共的I-DXd/DS-7300是进度最快的B7-H3 ADC，在SCLC 2L适应症中已进入3期临床，并在早期的临床中展现出优秀的有效性和安全性数据，且具备在多瘤种中拓展的潜力。翰森制药的HS-20093是研发进度仅次于I-DXd的B7-H3 ADC，已在中国进入3期临床；翰森也与GSK达成合作协议，在全球范围内共同开发HS-20093。•SCLC的免疫组合疗法仍在探索中。SCLC患者对免疫治疗的响应率较低，目前仅有PD-1/PD-L1单抗获批上市，TIGIT单抗等的临床数据均不理想。君实生物的BTLA单抗JS004在早期的联合用药中体现出了良好的有效性和安全性，目前正在进行全球多中心的3期临床。•投资建议：创新疗法进入收获期，关注研发进度靠前的国产创新药公司。小细胞肺癌的治疗范式将在未来2~3年内发生显著的改变，DLL3 TCE、B7-H3 ADC以及BTLA单抗等新靶点、新机制的产品有望成为主角，建议关注各靶点研发进度靠前的国产创新药公司：泽璟制药、翰森制药、君实生物等。•风险提示：研发进度不及预期的风险、临床数据不及预期的风险、商业化进度不及预期的风险。2请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容小细胞肺癌存在高度未被满足的临床需求01DLL3 TCE：Tarlatamab临床数据优秀02B7-H3 ADC：领先产品进入关键临床03目录3免疫组合疗法仍在探索之中04投资建议及风险提示05请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容小细胞肺癌是肺癌中常见的亚型，预后较差4图：中国肺癌患者的分型及占比•小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发小细胞肺癌患者，在美国约有3.3万新发患者。小细胞肺癌与吸烟高度相关，肿瘤增殖速度快、转移发生早，预后较差。根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。•小细胞肺癌的预后较差，5年生存率不足7%。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易对化疗耐药，大部分患者因疾病复发而死亡。对于局限期患者，治疗的目的是通过放化疗手段进行治愈（仅小部分患者适合接受手术以及后续的系统性辅助治疗）；对于广泛期患者，治疗的目的是通过系统性治疗缓解症状并延长生存期，但长期的生存十分罕见。资料来源：NCCN、国信证券经济研究所整理请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容小细胞肺癌的研究和临床取得一定的突破5图：小细胞肺癌领域中的主要发现历程•小细胞肺癌的研究和治疗领域进展较为缓慢，近年来取得一定的突破。SCLC约在100年前被首次发现，并在1968年发现其神经内分泌起源且与其他肺癌有明确区分。1973年，研究发现小细胞肺癌早期就具备转移性，使得手术治疗的获益较小；所以，后续的治疗以化疗或放疗为主。1980年代，研究表明含铂化疗联合胸部放疗可以提升患者的生存期，这也成为了SCLC的基础治疗。直到2019年，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；后续与免疫治疗（PD-L1单抗）的组合进一步延长了患者的生存期。2024年，一款DLL3 T细胞衔接器（TCE）获得FDA加速批准，用于二线治疗ES-SCLC患者，这也是小细胞肺癌领域取得的突破之一。资料来源：Zsolt Megyesfalvi, Carl Gay, et. al., CA Cancer J Clin. 2023;73:620–652，国信证券经济研究所整理请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容小细胞肺癌异质性强，不同亚型在临床上的意义有待进一步研究6•小细胞肺癌被认为是一种神经内分泌（NE）起源的肿瘤，然而，根据一些NE细胞标志物，小细胞肺癌可以进一步划分为NE-high和NE-low两大类，前者具备典型的免疫荒漠特点（免疫细胞浸润较少）。另一方面，根据一些转录因子的表达情况，SCLC可以进一步细分为SCLC-A（ASCL1高表达）、SCLC-N（NEUROD1高表达）、SCLC-P（POU2F3高表达）以及SCLC-I（上述三种转录因子均不高表达），其中SCLC-A型最为常见，约占SCLC的40~50%，并可能与较差的预后相关。这些细分的亚型，对应不同的分子标志物，可能与潜在的肿瘤治疗靶点相关，但仍需要进一步的研究和临床验证。资料来源：Kate Sutherland et. al., Genes & Development 36:241-258、国信证券经济研究所整理图：小细胞肺癌的细分亚型请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容小细胞肺癌的治疗手段以化疗联合免疫治疗为主7•小细胞肺癌的治疗手段以化疗联合免疫治疗为主。小细胞肺癌是一种进展很快的恶性肿瘤，仅有少数LS-SCLC患者可以通过手术切除获益（约占SCLC人数的5%），对于其他LS-SCLC患者，标准治疗为同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）。•对于ES-SCLC患者，一线标准治疗为免疫治疗（PD-1/P