小核酸药物行业分析：现代新药研发第三次浪潮

小核酸药物行业分析—————+——现代新药研发第三次浪潮证券分析师：张静含 A0230522080004研究支持：仰佳佳 A0230120080005联系人：仰佳佳2022.9.26www.swsresearch.com2核心结论◼小核酸药物将引领新药研发的第三次浪潮。小核酸药物主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的，传统的小分子化药和抗体类药物主要作用于蛋白质，成药靶点受限，小核酸药物靶向mRNA的机制，为新药研发提供了大量丰富的候选靶点。小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率较高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。预计未来在新药研发技术路径上，可能会出现三足鼎立的局面，小分子、抗体、小核酸药物分别占三分之一，小核酸药物将引发第三次浪潮。◼序列设计、合成与修饰、递送系统构筑小核酸药物研发高壁垒。小核酸药物研发涉及3个关键环节，分别是序列设计、合成与修饰以及递送系统，国外行业头部公司在上述3个环节均有多年的研发经验，构筑了层层专利壁垒，行业具有先发者优势，由于国内小核酸药物行业处于起步阶段，一方面为国内从事小核酸药物的企业设置了研发壁垒，但也意味着该领域进入壁垒比小分子药和抗体药更高，突破关键技术得企业能够形成自身的护城河。◼小核酸药物市场处于快速发展阶段。2021年小核酸药物全球市场规模达到32.5亿美金，过去4年行业复合增速33%，预计2024年将达到86亿美金市场。主要驱动力来自于：新的递送技术的突破，尤其是肝外靶向递送技术；新的治疗常见病的小核酸药物的上市和放量；新的小核酸药物类型的研发突破。◼建议关注：1）圣诺医药：小核酸药物第一股；2）瑞博生物：行业领军者，拥有全面的小核酸药物研发技术平台，2021年主动撤回IPO申请；3）吉玛基因：新三板上市，小核酸药物产业链上游，受益于行业发展；4）兆维科技：全球最大得寡核苷酸和基因单体生产企业。◼风险提示：研发失败风险、技术迭代风险、技术进展缓慢风险oPsRnMoOuMnQsQpPqQqMqQaQdN8OtRoOoMpNlOqQwPkPtRrP6MpOsMNZqMtQwMoNrP主要内容1. 小核酸药物行业简介2. 小核酸代表药物3. 国内外相关小核酸药物企业介绍4. 投资分析意见3www.swsresearch.com41.1 小核酸药物定义◼小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列•小核酸药物主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过调控蛋白质的表达，从而实现治疗疾病的目的。以CRISPR为代表的基因编辑工具作用于最上游，直接编辑DNA序列。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。•历史上曾有15款小核酸药物获批上市，适应症主要集中在罕见病领域，约 80% 是 2015 年以后上市。Ionis、Alnylam、Sarepta 是小核酸药物领域的三巨头。数据来源： insight，申万宏源研究表1. 全球小核酸药物获批情况www.swsresearch.com51.2 小核酸药物发展历程◼前期探索期：ASO技术和RNAi技术先后于二十世纪70年代和90年代被发现，首个小核酸药物于1998年上市，2006年，RNAi技术获得诺贝尔奖；◼震荡发展期：由于小核酸药物的不稳定性、潜在的免疫原性及高效的体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度陷入低谷期；◼稳健快速发展期：2013 年以后，GalNAc 缀合技术和增强的稳定化修饰技术为代表的新技术的出现极大地促进和推动了小核酸药物的快速复苏，药品上市加速。数据来源： 瑞博生物招股书，弗若斯特沙利文分析，申万宏源研究图1. 小核酸药物发展历程www.swsresearch.com61.3 小核酸药物独特优势不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病。效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。研发成功率较高：小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成Watson–Crick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物。◼与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。主要由于其高度依赖碱基互补配对原则，作用于基因转录和翻译过程，因此可从根源上调控致病基因的表达，并可达到单碱基水平上的特异性，同时可以解决某些疾病的蛋白靶点难以成药的问题。www.swsresearch.com71.4 小核酸药物分类◼根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型，包括反义核酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、适配体RNA(aptamer RNA)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸 (CpG oligonucleotide)、核酶(ribozyme)、转运RNA（tRNA）、抗体核酸偶联药物（ARC）等。目前研究最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA 和Aptamer。图2. 常见小核酸药物类别数据来源：KOKEN CO., LTD，申万宏源研究www.swsresearch.com81.4.1 ASO作用原理◼ASO作用于mRNA到蛋白质的翻译过程，在研究和应用的小核酸药物中占据了主导地位。ASO是一种人工合成的短单链寡核苷酸，进入细胞后，通过两种途径调控蛋白质生成。◼目前全球有9个ASO药物曾获批上市，超过50个ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统，心血管，抗感染和肿瘤等。领军企业Ionis开发的诺西那生钠是目前销售额最大的ASO药物，2021年销售额为19亿美金。途径1: ASO与靶mRNA特异性结合，通过空间位阻效应调控基因转录过程，使RNA前体进行可变剪接，或者通过调控蛋白质的翻译过程达到药物作用。途径2: ASO与靶mRNA特异性结合，使 靶 mRNA 更 易 被 核 酸 水 解 酶(RNaseH) 识别并降解，从而大大缩短靶mRNA的半衰期，抑制翻译过程。图3. ASO药物的两种调控途径数据来源：National Ataxia Foundation，申万宏源研究www.