小核酸行业系列报告（一）：小核酸成药之路——Listening to the Sound of Silence:The Road to RNA Therapeutics

证券研究报告医药行业|行业研究报告小核酸行业系列报告（一）：小核酸成药之路2026/03戎晓婕S1190525070001证券分析师：分析师登记编号：周豫S1190523060002证券分析师：分析师登记编号：—— Listening to the Sound of Silence:The Road to RNA TherapeuticsP2请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远摘要核心观点◼小核酸药物通过RNA层面调控打开传统药物难以触达的靶点空间，已完成从技术验证到商业兑现的跨越。2025年主要ASO、siRNA上市药物销售额分别约31亿美元、42亿美元。◼机制差异塑造了两条发展路径。ASO为单链结构，可通过鞘内给药/Gymnosis机制实现裸ASO进入目标组织细胞，率先突破CNS、肌肉等领域，疗效提升依赖于化学修饰对分子稳定性与亲和力的优化；siRNA为双链形式，结构相对稳定但分子量较大且带强负电荷，需要依托载体实现有效递送；RISC介导的催化切割赋予更强沉默效率，GalNAc技术成熟后，siRNA在肝靶向实现弯道超越。◼化学修饰历经四代迭代，与递送平台（Naked ASO/LNP/偶联）协同演进，持续提高稳定性、靶向性、安全性与给药便利性，推动小核酸药物应用从罕见病延伸至心血管代谢等慢病治疗场景。GapmerASO毒性管控、siRNA ESC+种子区脱靶改善、REVERSIR解毒剂等创新，进一步夯实长期用药基础。◼当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张。P3请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远目录◼ 小核酸解锁基因表达调控，打破不可成药靶点桎梏◼ 小核酸成药之路：◼ 机制博弈，ASO与siRNA差异化技术路径◼ 化学修饰，稳定性与特异性的代际演进◼ 递送突破，跨越组织与细胞的双重屏障◼ 安全性优化，支撑长期用药与慢病布局◼ 商业化兑现与边界扩张，从肝靶向成熟到肝外拓展◼ 风险提示P4请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远小核酸实现治疗范式的迁移，将干预节点由蛋白水平转向基因层面资料来源：PubMed，太平洋证券整理◼ 在传统药物研发范式中，治疗的核心是干预蛋白功能。无论是小分子抑制剂，还是单抗药物，靶点都位于蛋白层面。然而，大量疾病的根源并非蛋白功能异常，而是基因表达本身的失调。◼ 核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，主要分为小核酸药物和mRNA两大类。◼ 小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主要作用于pre-mRNA或mRNA，通过碱基配对机制干预基因表达，实现疾病治疗目的。适配体mRNA小核酸药物，mRNA小分子、生物药转录翻译RNADNA蛋白质图表1：小核酸药物作用于基因转录后、蛋白质翻译前阶段疾病基因治疗P5请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远小核酸重构不可成药靶点边界资料来源：PubMed，太平洋证券整理◼ 与小分子药物或抗体药物相比，小核酸药物具有候选靶点丰富、适应症分布广泛、研发周期短和临床疗效持久等优点。‣ 小核酸药物作用于蛋白质合成上游，这意味着理论上可应用于任何治疗靶点，能够克服靶向蛋白质药物的成药靶点少的问题（人类基因组中只有1.5%可编码蛋白质，其中80%为传统药物不可成药的靶点）。一旦开发出针对特定细胞类型或组织的递送方式，该细胞/组织中所有致病基因都极有可能成为靶点。‣ 知道靶基因的碱基序列，设计与之结合的核酸药物相对容易，一旦化学修饰和递送方式得到优化，针对新靶点设计和生产先导化合物就相对简单。这意味着，从靶点识别到动物模型中的临床前概念验证，再到先导化合物准备就绪并进入临床试验，整个过程可显著缩短。‣ 低频给药，并且化学修饰技术的发展进一步提升疗效的持久性，有助于减轻医疗负担，提升患者依从性。图表2：人类基因组中只有1.5%可编码蛋白质，其中80%为传统药物不可成药的靶点P6请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远小核酸发展由ASO与siRNA双路径主导资料来源：PubMed，太平洋证券整理图表3：主要小核酸疗法作用机制‣ASO（反义寡核苷酸，antisense oligonucleotides ）通过RNase H1依赖性RNA降解、或RNA剪接机制来抑制蛋白质表达。‣siRNA（小干扰RNA，small interfering RNAs）通过RISC机制降解目标mRNA。‣miRNA（微小RNA，microRNAs）是长度约22个核苷酸片段的非编码单链RNA，基于与mRNA完全或不完全配对来调节基因表达。由于低互补性，miRNA常与靶基因不完全配对，可同时调控多个靶基因的表达。‣适配体（Aptamers）是长度为20-100个核苷酸的单链DNA或RNA，可以形成特定的三维结构，从而高选择性和特异性结合作用靶点。作用机制包括阻断细胞受体、阻断蛋白质间的相互作用或作为药物递送载体。P7请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远资料来源：Nature，太平洋证券整理小核酸开发挑战在于序列优化、化学修饰及递送载体◼在对疾病机理进行充分了解后，研发人员进行核酸序列的设计及优化，以确定最有效的候选分子。◼一旦筛选出最佳序列，经过化学修饰提高稳定性并降低毒性，常见的修饰可分为三类：骨架修饰、核糖修饰、碱基修饰。◼化学修饰后的核酸药物通过递送载体抵达靶组织/器官，已获批准的小核酸疗法依赖于三种递送技术：化学修饰naked ASO、脂质纳米颗粒 （LNP） 、 GalNAc-siRNA。◼研究人员进行大量临床前体外和体内评价，以检测药物的疗效、安全性及药效学，旨在在临床试验之前进一步优化药物候选。◼候选药物进入临床试验阶段。图表4：小核酸药物开发思路理解疾病的发病机制疾病特定的靶序列识别P8请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远目录◼ 小核酸解锁基因表达调控，打破不可成药靶点桎梏◼ 小核酸成药之路：◼ 机制博弈，ASO与siRNA差异化技术路径◼ 化学修饰，稳定性与特异性的代际演进◼ 递送突破，跨越组织与细胞的双重屏障◼ 安全性优化，支撑长期用药与慢病布局◼ 商业化兑现与边界扩张，从肝靶向成熟到肝外拓展◼ 风险提示P9请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远ASO通过酶促RNA降解、RNA剪接调控实现基因表达干预①RNase H1介导的靶mRNA降解。RNase H1是一种高选择性的核酸内切酶，能够裂解异源RNA-DNA双链。ASO与靶mRNA结合后，该双链会被RNase H1识别并进行切割。这类酶促RNA降解发生细胞质和细胞核内。②剪接调控。ASO可以通过靶向剪接调控顺式元件来改变剪接模式。剪接调控主要发生在细胞核中，是ASO独有的，使其成为治疗各种遗传性疾病的重要手段。•ASO与剪接增强子序列互补配对时，会阻断激活因子与该增强子结合位点的相互作用，导致对应外显子无法被剪接体识别，发生外显子跳