自免行业报告（二）：PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力

11自免行业报告（二）：PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力证券研究报告行业投资评级：强大于市|维持中邮证券研究所医药团队盛丽华（首席分析师）SAC编号：S1340525060001徐智敏（分析师）SAC编号：S1340525100003 发布时间：2025-11-232投资要点 前言：下一个自免领域的blockbuster的潜在分子在于理解现有疗法下自免领域亟待解决的未满足需求是什么。系列报告二，我们对目前新兴的分子形式PROTAC进行探讨。报告主要从以下角度出发：1)PROTAC在免疫中的机制优势；2）在疾病领域中解决的切实需求是什么？3）行业的格局和门槛，更应关注哪些资产？ PROTAC具备极好的机制优势，但是客观而言发展仍处早期，肿瘤依旧为主导疗法。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3 泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解，理论上具备靶向“不可成药”蛋白、克服耐药性问题、高选择性与低剂量等差异化优势。当前约80%的临床PROTAC针对癌症。我们认为PROTAC整体行业的技术相对而言处于早期的阶段，在于目前进展最快的分子结构设计普遍以商业化效率为先（如ARV-471），意味着本身存在的迭代空间大，这也可以部分解释其在最终3期中疗效不尽如人意。 自免PROTAC有别于肿瘤市场之处在于其打开口服疗法市场的潜力。肿瘤领域靶点开发明晰同时意味着竞争更为激烈，而自免的口服药物市场目前仍处于偏蓝海，尤其系皮肤科药物市场口服分子具备爆发潜力。参考Nature Reviews，2023年银屑病整体市场为270亿美金，其中口服药物为25亿美金，仅占9%。参考武田对于美国银屑病市场的估计，在2034年左右，口服药物有望提升至33%的市占率。而PROTAC具备能解决供需错配的核心矛盾的潜力——biologicals-like的疗效和安全性。 技术门槛+执行效率系当下需考量的关键要素。技术门槛：我们认为要有效发挥PROTAC最大的优势需基于经过充分临床和遗传验证的通路，且聚焦在任何其他技术都未能完全成药或根本无法成药的靶点。而为难以成药的蛋白质寻找配体，需要业界顶尖的能力。我们认为行业目前并没有出现“百花齐放”的繁荣场面很大程度归因于拥有顶尖开发能力的公司仍属少数。执行效率：受限于技术，靶点的选择少导致早期竞争激烈，因此企业的临床开发的执行效率将会发挥重大作用。 相关标的：百济神州、恒瑞医药、海思科、石药集团、先声药业。 风险提示：研发失败风险、行业竞争加剧风险、地缘政治风险、政策变动风险请参阅附注免责声明3PROTAC实现“0-1”突破，看好自免口服破局潜力二风险提示四目录一RROTAC的作用机制与应用潜力相关标的三44RROTAC的作用机制与应用潜力5 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）的作用机制是通过一种双功能小分子，把需要降解的目标蛋白与细胞内的E3 泛素连接酶拉近，进而利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）将目标蛋白标记并降解。请参阅附注免责声明图表1： PROTAC机制示意图PROTAC机制：事件驱动诱导降解资料来源：Arvinas官网，中邮证券研究所6应用的优势潜力凭借机制上的优势，PROTAC有望解决的关键问题： 靶向“不可成药”蛋白：传统小分子抑制剂依赖活性位点结合，但许多疾病相关蛋白（如转录因子、支架蛋白）缺乏此类位点，难以被靶向。PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，无需直接抑制其功能，从而扩展了可靶向的蛋白范围。例如：靶向雌激素受体（ER）的 ARV-471 和靶向雄激素受体（AR）的 ARV-110 已进入临床试验，用于治疗乳腺癌和前列腺癌。 克服耐药性问题:传统抑制剂可能因靶点突变或表达上调而失效，而 PROTAC 通过降解蛋白本身，可减少因靶点变异导致的耐药性。 高选择性与低剂量优势:PROTAC 具有催化特性，单个分子可降解多个目标蛋白，因此所需剂量较低，且通过合理设计可实现高选择性。 拓展治疗领域:除肿瘤外，PROTAC 在神经退行性疾病（如靶向Tau蛋白）、自身免疫病及病毒感染等领域展现潜力。从疾病领域来看：肿瘤依旧占据主导，当前约80%的临床PROTAC针对癌症，预计系致癌蛋白靶点明确且临床需求迫切。同时逐步拓展非肿瘤领域：自免疾病通过降解炎症关键蛋白（如IRAK4、BTK）调控免疫反应；神经退行性疾病：利用 PROTAC 降解致病蛋白（如Tau、LRRK2）是新兴方向，目前多处于临床前或早期临床资料来源：Ruffilli, C. (2025). Optimising PROTACs against integral membrane proteins，中邮证券研究所图表2：进入临床的PROTAC管线（2024年）7PROTAC与小分子的比较 核心优势（对比传统小分子抑制剂） 降解而非抑制 POI：可阻断蛋白所有功能（如支架作用），模拟基因敲除，且起效更快（减少细胞代偿）； 事件驱动药理学：无需化学计量结合，如靶向BET蛋白的PROTAC与VHL亲和力为603 nM，却能以10-30nM的DC50降解Brd4； 靶向“不可成药”靶点且配体可结合非活性位点（如EGFR L858R降解剂CFT8919结合变构位点，选择性降解突变体）； 高选择性：因三元复合物协同作用，仅降解目标蛋白。 关键挑战 分子复杂性：尺寸大于传统小分子，影响合成与药代； Hook效应：高浓度时 PROTAC 优先形成 POI-PROTAC 或 E3-PROTAC 二元复合物，抑制三元复合物形成（如右下图，高浓度降解效率下降）； 需精准设计连接子：维持两配体同时结合靶标。资料来源：Arvinas，中邮证券研究所图表3：PROTAC结构设计示意图资料来源：Biochemical Journal (2025) 482 921–937，中邮证券研究所图表4：PROTAC存在Hook效应8近年PROTAC赛道BD代表性交易交易规模（潜在总额）交易内容合作双方年份首付款1.5亿美元，里程碑金额超过20亿美元Sanofi获得Kymera多个PROTAC项目的合作开发权，涉及肿瘤与免疫领Kymera Therapeutics & Sanofi域2020年7月总金额约20.5亿美元（含6.5亿美元首付款及14亿美元里程碑）Pfizer获得Arvinas的雌激素受体PROTAC降解剂ARV-471（vepdegestrant）的全球共同开发与商业化权益Arvinas & Pfizer2021年7月首付款3500万美元，里程碑16亿美元，合计约16.35亿美元Lilly获得Lycia的LYTAC（ lysosome-targeting chimera，与PROTAC类似）平台多个项目的授权Lycia Therapeutics & Eli Lilly2021年8月合计约20亿美元Vividion Therapeutics & Bayer Bayer收购Vividion并获得其蛋白降解平台（包括PROTAC类分子）2021年8月首付款6000万美元，里程碑5.