医药生物行业：PD~1／PD~L1抗体开启肿瘤治疗新华章

PD-1/PD-L1抗体开启肿瘤治疗新华章 证券研究报告 2019年10月29日 首席分析师： 周小刚 执业证书编号：S1220517070001 联系人： 陈林颀 股票报告网整理http://www.nxny.com核心观点  PD-1/PD-L1抗体在多个肿瘤中表现出出色疗效，肿瘤治疗正在掀起革命性的变化， PD-1/PD-L1抗体未来有望成为全球最大的药物品类，未来PD-1/PD-L1联用方案将拓展其适用人群范围，延长用药时长，推动市场规模持续扩大  国内已有5款PD-1单抗获批上市，未来顶峰市场规模可能达到450亿元-630亿元，市场竞争的核心因素包括：获批适应症和临床试验数据、联用方案拓展、产品价格和推广能力  现阶段首先关注的最核心因素是各适应症临床进展格局，默沙东、恒瑞处于领先，百时美施贵宝、罗氏、君实和信达紧随其后  风险提示：新药研发进展不及预期，新一代产品上市导致竞争格局变化，产品销售推广不及预期 股票报告网整理http://www.nxny.com第一部分 PD-1/PD-L1抗体掀起肿瘤治疗的革命性变化，正在向全球最大的药物品类发展 股票报告网整理http://www.nxny.com2018年全球PD-1/PD-L1抗体市场规模达到162.6亿美元， 增长66% 0.30 11.2 47.3 57.5 75.7 0.55 5.7 14.0 39.1 71.7 1.6 5.4 15.2 283% 67% 66% 0%50%100%150%200%250%300%0501001502002014年 2015年 2016年 2017年 2018年 OpdivoKeytruda其它 增速 来源：FDA，公司公告，方正证券研究所  全球首个PD-1/PD-L1抗体Opdivo于2014年7月在日本上市，美国市场上，Keytruda于2014年9月首个上市。2018年全球PD-1/PD-L1单抗销售额162.6亿美元，同比增长66%，未来有望成为全球销售额最大的药品品类。  2018年，Opdivo和Keytruda销售额分别达到75.7亿美元和71.7亿美元，同比增长32%和83%，都位居全球销售额前10大药品之列。2019年上半年，Keytruda实现收入49亿美元，已经超过Opdivo的40亿美元。 4 图1：全球PD-1/PD-L1抗体市场规模 股票报告网整理http://www.nxny.com全球已有9款PD-1/PD-L1抗体获批上市，其中3款为国产产品 来源：FDA，NMPA，公司公告，方正证券研究所 5 靶点厂商通用名商品名海外获批时间国内获批时间PD-1百时美施贵宝/小野纳武利尤单抗 Nivolumab欧狄沃 Opdivo2014年7月（日本）2014年12月22日(美国) 2018年6月15日PD-1默沙东帕博利珠单抗 Pembrolizumab 可瑞达 Keytruda2014年9月4日2018年7月25日PD-L1罗氏阿替利珠单抗 AtezolizumabTecentriq2016年5月28日N/APD-L1默克/辉瑞AvelumabBavencio2017年3月23日N/APD-L1阿斯利康德瓦鲁单抗 DurvalumabImfinzi2017年5月1日N/APD-1赛诺菲/再生元CemiplimabLibtayo2018年9月28日N/APD-1君实生物特瑞普利单抗 Toripalimab拓益N/A2018年12月17日PD-1信达生物/礼来信迪利单抗 Sintilimab达伯舒N/A2018年12月24日PD-1恒瑞医药卡瑞利珠单抗 Camrelizumab艾立妥N/A2019年5月29日图2：全球已获批上市的PD-1/PD-L1抗体市场规模  全球已有9款PD-1/PD-L1抗体已经获批上市，其中3款为国产产品。  2018年6月至今，国内已有2款进口和3款国产PD-1单抗相继获批。Opdivo和Keytruda的成功掀起了国内PD-1/PD-L1抗体研发热潮，目前已有31款产品已经进入临床阶段，预计未来将有更多国产PD-1/PD-L1抗体在国内获批上市。 股票报告网整理http://www.nxny.comPD-1/PD-L1抗体作用机制一：促进APC激活T细胞 来源：Junzo Hamanishi, et al.,Int J Clin Oncol (2016)，方正证券研究所 PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进APC激活T细胞  抗原递呈细胞（APC）识别了肿瘤特异性抗原之后，会将肿瘤特异性抗原递呈给T细胞，激活T细胞发挥杀灭肿瘤细胞的作用。  在APC刺激T细胞活化的过程中，APC表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合会抑制T细胞活化，PD-1/PD-L1抗体则能够避免两者的结合，促进APC激活T细胞。  临床试验结果表明，PD-1/PD-L 1抗体对不表达PD-L1的肿瘤也能有一定疗效，上述机理可能是原因之一。 6 图3：PD-1/PD-L1抗体促进APC激活T细胞 股票报告网整理http://www.nxny.com来源：Junzo Hamanishi, et al.,Int J Clin Oncol (2016)，方正证券研究所 PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够促进防止肿瘤细胞免疫逃逸，帮助T细胞杀灭肿瘤  正常细胞表面一般不表达PD-L1，但一些突变的肿瘤细胞表面会表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞发挥杀灭肿瘤的作用，实现免疫逃逸。  PD-1/PD-L1抗体能够阻止肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，帮助T细胞杀灭肿瘤。  临床试验结果表明，PD-1/PD-L1抗体在许多肿瘤中，针对肿瘤细胞PD-L1表达阳性或高表达的病人疗效更好。 7 PD-1/PD-L1抗体作用机制二：帮助T细胞杀灭肿瘤 图4：PD-1/PD-L1抗体帮助T细胞杀灭肿瘤 股票报告网整理http://www.nxny.comPD-1/PD-L1抗体优势一：广谱抗癌  已上市9款PD-1/PD-L1抗体的获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。  在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案的探索也在快速推进，获批适应症正在逐渐增加，适用的肿瘤病人群体不断扩大。 来源：各产品说明书，方正证券研究所 KeytrudaOpdivoTecentriq其他产品一线单药一线联合化疗二线单药二线单药二线单药Imfinzi：化疗后维持治疗非鳞非小细胞肺癌一线联合化疗、贝伐单抗一线单药一线单药或联合伊匹木单抗辅助治疗辅助治疗二线单药拓益：中国，二线单药一线单药一线单药二线单药二线单药二线单药Bavencio：二线单药Imfinzi：二线单药一线单药一线联合阿昔替尼一线联合伊匹木单抗Bavencio：一线联合阿昔替尼二线单药肝癌二线单药二线单药胃或胃食管连接腺癌三线单药日本：三线单药肾癌非小细胞肺癌黑色素瘤尿路上皮癌8 图5：各PD-1/PD-L1抗体已获批适