中国医药、医疗行业研发洞察001期：Aβ蛋白靶点是阿尔兹海默症的希望？

2022 年 10 月 6 日（星期四） 行业报告 招商证券（香港）有限公司 证券研究部 此为2022年10月6日“China Pharmaceutical & Healthcare– CMS R&D insight 001: Aβ – the hope for Alzheimer disease?” 的中文摘要 1 中国医药、医疗行业 研发洞察001期：Aβ蛋白靶点是阿尔兹海默症的希望？ ■ 渤健生物上周上涨约40%；公司的Aβ靶向阿尔兹海默症（AD）治疗药物，Lecanemab，在后期临床试验中达到主要临床终点 ■ lecanemab的Ph3阳性数据读出将有利于增加FDA上市批准的可能性；完整的临床数据将于11月29日公布 ■ 我们认为渤健生物的研发进展进一步验证了期待已久的“Aβ假设”；中国药企在AD领域的布局仍相对落后 渤健生物的AD治疗药物在Ph3实验中达到主要临床终点 9月27日，渤健生物和Eisai宣布其amyloid beta（Aβ）原纤维抗体，Lecanemab， 在Ph3临床试验 中用于治 疗AD患 者的轻 度认知障 碍（MCI）取得阳性数据。1）Ph3 ‘Clarity AD’临床试验读出积极数据：主要临床终点，患者接受Lecanemab治疗18个月后，整体认知功能退化（评判基于CDR-SB，一种MCI评分系统）较安慰剂组降低了有统计学意义的27%（P=0.00005）（图5）。所有关键次要终点也具有统计学意义（p<0.01），包括 PET 测量的Aβ水平，以及指示认知和功能状态的关键参数（即ADAS-cog14, ADCoMS, ADCS MCI-ADL等）。公司将在11月29日的阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上公布完整数据， PDFUA日期已确定于2023年1月6日。2）进一步验证了Aβ假设，但未来商业化前景不明确：积极的结果读出可能进一步支持Aβ假说，即Aβ在大脑中的异常积累是造成AD的主要原因之一。我们认为这对于FDA批准用于AD 的 lecanemab 来说可能是正面推动事件。尽管如此，我们对该药品的商业前景保持谨慎，这是由于其上代Aβ抗体aducanumab 由于存在争议性的疗效数据（Ph3 EMERGE中CDR-SB减低了27%，p=0.012）而导致商业化并不理想。 “40%上涨”的背后：AD 和 Aβ病理学简要叙述 AD 是最常见的痴呆症形式，其疾病特征包括一系列症状，例如记忆力减退和认知障碍（图1）。1）未满足的临床需求：根据世界卫生组织的数据，2022 年全球约有3,600万AD 病例，预计到2050年将达到 9,000 万，带来巨大的社会和经济负担（图2）；AD是过去临床失败最艰难的研发领域之一，而Aducanumb 是自2003年以来唯一获得 FDA 批准的药物。2）Aβ 靶向治疗：针对Aβ病理学作为AD的发病机制已有深入研究，即经蛋白裂解的amyloid前体蛋白（APP）多肽在神经元中形成有毒聚集体（图6）。在不同的治疗策略中（图7），我们看到越来越多的数据显示斑块去除与减缓认知能力下降的有关，而Clarity AD试验提供了迄今为止最有力的证据（图5）。3）临床前车之鉴：尽管Aβ具有机制上的吸引力，但我们注意到该领域在过往的许多临床挫折。根据我们的文献研究，Aβ抗体靶向的具体位置，例如是靶向Aβ单体还是寡聚体或原纤维，可能是造成先前临床结果具有差异的原因（图6）。 投资风险：临床资产的临床失效；数据差于预期；监管延误 张皓渊，CFA 余婉佳，PhD +852 3189 6354 haydenzhang@cmschina.com.hk +852 3189 6268 wanjiayu@cmschina.com.hk 代方琦，CFA +852 3189 6126 warrendai@cmschina.com.hk 最新变动 研发事件更新 推荐 前次评级 推荐 恒生指数（2022年10月6日） 18,012 国企指数（2022年10月6日） 6,186 行业表现 资料来源：彭博 % 1m 6m 12m 绝对回报 (12.4) (22.9) (49.2) 相对回报 (5.4) (3.3) (24.7) 相关报告 1. 中国医药、医疗行业 – 子板块间业绩持续分化；继续看好创新药子板块（推荐）（2022/9/19） 2. 中国医药、医疗行业 – 2022年 ESMO会议预览 聚焦 KRAS（推荐）（2022/9/7） 3. 中国医药、医疗行业 – 全球健康产业8月份投融资持续疲弱（推荐）（2022/9/2） 4. 中国医药、医疗行业 –2022年下半年展望：化危机为契机（推荐）（2022/7/6） -60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%医药医疗恒生指数2022 年 10 月 6 日（星期四） To access our research reports on the Bloomberg terminal, type NH CMS <GO> 2 1. 本周关注适应症: 阿尔兹海默症的蛋白沉淀斑块以及纤维缠结病理机理 1.1 阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性疾病：AD是最常见的痴呆症的一种，其疾病特征表现为一系列症状，包括记忆力减退和认知障碍（即语言、思维和行为方面的困难）1。AD大脑中受损的脑细胞（即神经元）首先从海马体开始，海马体是大脑负责认知功能的部分；然而，研究认为需要 20 年或更长时间才可能会出现疾病症状，并且这些症状会随着时间的推移而恶化1（图 1）。严重的AD可能干扰大多数日常活动，患者可能需要全天候护理 1-2。 1.2 AD的Aβ和Tau蛋白相关病理机制：AD病理在组织学水平上的特点是神经元异常引起的脑形态（即收缩）和功能变化（即神经传递干扰）。在分子水平上，最具特征的病理之一是Aβ蛋白（即斑块）异常沉积物的积累和神经纤维缠结（即磷酸化Tau蛋白）的形成，从而导致神经细胞整体退化，并最终干扰神经系统的高级功能3（图 1）。 Biogen研发的Lecanemab靶向Aβ信号通路: Aβ发病机制始于质膜上称为 APP（即Aβ前体蛋白）的蛋白裂解，这是 β-分泌酶/BACE1 和 γ-分泌酶的蛋白水解裂解的结果，Aβ 肽产生原纤维，可扩散至功能性神经元结构，如突触和轴突，聚合成不溶性 Aβ 四聚体，最终形成不溶性和有毒斑块沉积物。. 图 1: 阿尔兹海默症以及 Aβ/Tau 病理机制 资料来源：招商证券（香港）, 世界阿尔茨海默病报告 2011/Alz.org 2022 年 10 月 6 日（星期四） 彭博终端报告下载：NH CMS <GO> 3 1.3 全球痴呆病例迅速上升，到2050 年预计将达到1.39 亿：AD 主要影响老年人，而目前人口老龄化是前所未有的。根据世界卫生组织的报告，2022 年全球痴呆症病例为 5,500 万（其中约 60-70% 为 AD 病例，达约3,600万例），每年新增近1,000 万例，带来巨大的社会和经济负担（估计2019年花费1.3 万亿美元医护成本 v.s 203