医药佐剂行业深度报告：疫苗脱颖而出的秘密武器

疫苗脱颖而出的秘密武器佐剂行业深度报告证券分析师：陈烨远 A0230521050001研究支持：凌静怡 A0230120060001联系人：凌静怡2022.3.11股票报告网www.swsresearch.com2摘要佐剂是添加在疫苗中的一类免疫调节剂，相比于只使用抗原，佐剂能增强疫苗的免疫应答，产生免疫反应更强，持续时间更久，尤其是对婴儿、老年人和免疫功能低下人群，佐剂能大大改善他们的免疫反应。另外使用佐剂系统有可能减少单剂疫苗所需抗原的剂量，这对于应对疾病大流行，改善全球疫苗供应具有重要意义。作用机理复杂，上市佐剂稀缺。佐剂的作用机制非常复杂，体外研究很难破解，且佐剂的安全性至关重要，工艺放大面临巨大挑战。目前获批上市的新型佐剂仅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018及Matrix-M（新冠紧急使用）六种，因此开发安全有效的新型疫苗佐剂、拓宽佐剂在疫苗中的应用范围任重而道远。百亿市场待开发，国产企业入局抢滩。2020年全球佐剂市场规模为6.5亿美元，预计2027年将达到14.3亿美元，但新型佐剂均被国外制药公司控制。因此从长远来看，需要加大国产企业在佐剂的研究以解决疫苗行业卡脖子问题。投资分析意见：新型佐剂系统可以提高疫苗的免疫原性和增强保护效力，在未来疫苗领域的应用具有很大空间，目前也有越来越多的国内企业在佐剂领域不断深耕，加速突破进口垄断的局面，建议关注：瑞科生物、迈科康生物、依生生物、威尔药业等国内研发新型佐剂疫苗的公司以及相关原材料供应的企业。风险提示：产品研发存在失败的风险、产业链供应短缺风险、疫苗行业技术迭代的风险、行业竞争加剧的风险。股票报告网主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业5. 投资分析意见及风险提示3股票报告网www.swsresearch.com1.1 疫苗佐剂的介绍资料来源：《当代新疫苗》，申万宏源研究图1：佐剂的概念提出佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂或免疫增强剂（Immunepotentiator），是作为疫苗的一种添加剂，当它先于抗原或与抗原混合注入机体后，能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型，属于非特异性的免疫增强剂，而其本身无抗原性。理想的佐剂不仅能够增强免疫反应，而且能使机体获得最佳的保护性免疫。佐剂的概念出现在20世纪20年代，在马接种白喉毒素的部位产生了一个脓肿，此处的特异性抗体滴度较高，随后发现脓肿是注射了不相关的物质所产生的，此物质增加了抗类毒素的免疫反应。1926年Glenny等人证明，吸附在明矾上的白喉毒素疫苗具有佐剂活性的物质是铝化合物。直至今日，以铝为基础的化合物仍然是主要的人用佐剂。4股票报告网www.swsresearch.com51.2 疫苗佐剂的发展历程资料来源：Methods in Molecular Biology，申万宏源研究一般而言，疫苗佐剂不会作为一种药物被单独批准，而是作为疫苗的组成部分整体获批，早期多以铝佐剂为主。但铝佐剂的大规模使用也使得其局限性不断显现，包括效力、生物降解性等。1997年水包油乳剂MF59被许可应用在季节性流感中。在此后的20多年，随着亚单位疫苗的技术成熟，极大地推动了AS04、AS03及CpG 1018等更有效的新佐剂的上市。目前新型佐剂的开发已经成为疫苗研究的工作重点之一，尽管有不少佐剂已在临床前模型中显示出高效力，但是出于人用疫苗安全性或耐受性方面的考虑，大多数尚未获得许可。图2：获得许可的佐剂发明时间表股票报告网www.swsresearch.com61.3 佐剂作用机制的概述疫苗佐剂的功能主要包括：1）调节免疫反应的类型；2）增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性；3）降低抗原的用量或者达到免疫保护所需要的接种剂量；4）提高疫苗在婴儿、老年人或者免疫系统受损人群的免疫效力。佐剂增强免疫应答的机制尚未完全阐明，不同佐剂的作用也各有不同。最主要的作用是促进机体产生针对抗原特异性的体液与细胞免疫，涉及到抗原提呈细胞对抗原的摄取、抗原的处理以及抗原的提呈等方面，且多佐剂效应也不能通过单一机理进行解释。缓释抗原抗原混合佐剂注入机体以后，改变了抗原的物理性状，可使抗原物质缓慢地释放、延长抗原的作用时间。增加抗原吞噬佐剂吸附了抗原后，增加了抗原的表面积，使抗原易于被抗原提呈细胞吞噬。刺激细胞因子与趋化因子释放佐剂能刺激机体产生细胞因子以及趋化因子，增强免疫细胞向免疫部位的募集。增强抗原提呈佐剂可以促进抗原提呈细胞的活化与成熟、增强T细胞的功能。图3：佐剂的作用机制资料来源：知网，申万宏源研究股票报告网主要内容1. 佐剂的介绍及发展历程2. 佐剂的分类及作用原理3. 佐剂的产业链分析4. 佐剂的相关企业5. 投资分析意见及风险提示7股票报告网www.swsresearch.com82.1 疫苗佐剂的分类无机盐类佐剂无机盐类佐剂主要是铝及镁的盐类化合物，是人类最早发现以及使用最广泛的疫苗佐剂。大量的临床免疫试验认为铝佐剂能够刺激机体产生强大的体液免疫，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱。WeaknessesA wonderful serenity has taken possession of my entire soul, like these sweet mornings of spring.7.850Overall text靶向于模式识别受体的佐剂细菌、真菌、病毒以及植物中的一些成分能通过靶向模式识别受体，激活先天免疫，从而成为潜在的疫苗佐剂。如单磷酰脂 A(MPL)、CpG基序等。乳剂型佐剂油佐剂是传统佐剂类型，其中最著名的是弗氏佐剂，目前在动物用灭活疫苗中被广泛使用，但毒性较大，不宜作为人用疫苗。近年来，开发出一种与弗氏佐剂类似的乳剂型佐剂，如MF59、AS03和AF03等。微粒抗原递呈系统佐剂现在研究比较清楚的微粒抗原递呈系统佐剂主要包括脂质体、免疫刺激复合物、微粒以及纳米粒子等。以聚乙丙交酯(PLG)为基础形成的微粒被证明可作为新的佐剂。细胞因子类佐剂细胞因子佐剂主要调控Th1/Th2细胞免疫过程中的反应类型，同时影响各细胞间信号传导和刺激信号。最早用作佐剂的细胞因子IL-１可增强对抗原的初次和二次反应，诱导抗原特异性T细胞活性增强和B 细胞增殖。水溶性佐剂水溶性佐剂在使用过程中无需乳化步骤，根据成分可以分为杀菌剂佐剂、植物来源佐剂和人工合成化合物佐剂等。植物来源的皂苷作为佐剂已经使用了很多年，是从皂角苷混合物Quil-A 中分离出的 QS-21及其衍生物。从铝佐剂的发现到现在，被发现有佐剂活性的物质多种多样，根据其化学性质大致可分为以下几类。股票报告网www.swsresearch.com92.2 无机盐类佐剂——铝佐剂资料来源： Guide To Vaccine Adjuvants，申万宏源研究铝盐主要包括磷酸铝、氢氧化铝和硫酸铝钾三种。目前常用的铝佐剂为氢氧化铝和磷酸铝。氢氧化铝佐剂实际上是Al(OH)3的不完全脱水产物，即纤维状结晶形态的偏氢氧化铝AlO(OH)；磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物，为无定形结构。抗原与铝佐剂结合主要是依靠静电