小核酸行业专题①：海外药企小核酸创新布局篇

小核酸行业专题①：海外药企小核酸创新布局篇分析师 | 李梦园 S0800523010001 邮箱地址：limengyuan@research.xbmail.com.cn分析师 | 杨天笑 S0800524120008 邮箱地址：yangtianxiao@research.xbmail.com.cn西部证券研发中心2026年5月7日证券研究报告请仔细阅读尾部的免责声明核心结论•小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三类革命性药物，近年来递送系统的突破极大提升了行业发展。siRNA通过在mRNA水平（转录后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂靶向或难以开发抑制剂的靶点，也被称为“不可成药靶点”。这一特性使其不再局限于少数可成药蛋白，极大拓展了潜在治疗范围。目前小核酸正处于蓬勃发展阶段，BD交易活跃，全球MNC药企持续加码布局，国产企业迎来出海机遇。•诺华：近年重点布局核酸药物方向，频繁收购优质资产。Leqvio由诺华与Alnylam通过许可与合作协议共同开发，诺华拥有全球范围内的开发、生产和商业化权利。Leqvio是诺华心血管-肾脏-代谢（CRM）治疗领域核心资产之一，在美国先进降脂药市场中凭借长效给药优势（每6个月注射一次）逐步提升市场份额，尤其在他汀类药物不耐受或控制不佳的患者群体中渗透率较高；英格司兰当前临床研究逐步布局早期预防、适用人群拓展、疾病长期管理。Leqvio的成功商业化验证了该平台在慢性病治疗中的潜力，为后续xRNA类药物研发与上市提供了经验。•Alnylam：目标2030年解决所有主要组织的RNAi递送挑战。公司拥有三大递送系统平台：脂质纳米颗粒（LNPs）、GalNAc偶联、2’-O-十六烷基（C16）偶联平台，展望2030年战略目标，公司预期：1）打造可持续的TTR产品组合；2）提供可预防、阻止或逆转疾病的疗法，将RNAi疗法递送范围扩展至10种组织类型，临床研发管线增至40+项目；将约30%的营收投入non-GAAP研发费用；3）驱动可持续、盈利性增长。•Arrowhead：其靶向RNA分子平台（TRiM™）可实现7种细胞/组织类型递送。公司拥有20个临床阶段项目（其中11个为全部权益、9个合作开发），涵盖罕见病与高发病率疾病 ，并计划每年新增2-3个新的临床项目。TRiM™平台具有活性强（沉默效果深、持续时间长，可解锁以往无法成药的靶点）、特异性高（优化触发序列和修饰模式，降低脱靶效应）、通用性广（支持多种给药途径，可触及多种组织）、设计简洁（便于快速药物开发，规模化生产成本相对较低）等优势。公司在研管线ARO-INHBE与ARO-ALK7 Ph1/2a中期数据已展现出令人鼓舞的积极信号。•IONIS：小核酸疗法领域先驱企业，专注心血管代谢和神经科学领域。核心技术平台涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、MsPA NMA、DNA编辑等多种机制，且优化并验证了RNase H介导降解、RNA剪接调控等多种模式，适配不同疾病靶点需求。公司2025年成功进入商业化阶段，首次独立推出两款药物TRYNGOLZA（Olezarsen）和 DAWNZERA（Donidalorsen）。公司预计长期依托全资品种峰值销售+合作品种权益分成构建稳定收益结构。•礼来：频繁出手交易，打造代谢疾病下一代疗法。礼来以代谢疾病为核心、多技术路径并行、全球合作+收购并举，快速构建覆盖RNAi、ASO、RNA编辑、环状RNA、AI寡核苷酸的全平台管线，重点强化肝外递送与长效慢病治疗能力。•持续看好布局前沿创新技术平台、国际合作新模式驱动下具备全球竞争力的小核酸优质标的。siRNA药物正逐渐从罕见病向慢病拓展、从肝靶向向全身靶向跨越，关注递送系统突围（肝靶向优化、肝外递送突破、新型递送平台）、靶点创新（多靶点1+1＞2布局）、适应症拓展（心血管、代谢、肿瘤、自免、CNS等领域）、化学修饰升级、AI 赋能药物设计、联用策略与产业化升级等行业趋势。•风险提示：地缘政治风险；创新药研发进展不确定性；商业化进展不及预期；药品降价风险；医药行业政策风险等。请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明siRNA：聚焦“不可成药靶点”3•RNAi机制：核糖核酸内切酶Dicer可将较长的双链RNA或短发夹RNA加工为成熟siRNA，这种siRNA既可通过内源途径产生，也能以化学合成分子形式直接递送至细胞内，随后被纳入RNA诱导沉默复合体（RISC）中。该复合体包含多种特异性蛋白，如Argonaute-2蛋白（Ago-2）、Dicer酶等。当siRNA的正义链（又称过客链）被切除而激活后，剩余的反义链（又称向导链）会引导RISC与目标mRNA结合，由复合体中的Ago-2蛋白介导目标mRNA的切割反应。与反义寡核苷酸技术不同，RNAi依托催化机制发挥效应，在完成对目标mRNA切割后，结合siRNA的RISC能够解离，继而结合并作用于新的mRNA分子。正因这一特性，皮摩尔浓度级的极低剂量siRNA即可实现高效基因敲低，且每个细胞内少于2000个siRNA含量即可发挥作用。•攻克“不可成药靶点”：siRNA通过在mRNA水平（转录后阶段）而非蛋白质水平（翻译后阶段）发挥作用，能够抑制无法通过现有抑制剂靶向或难以开发抑制剂的靶点，也被称为“不可成药靶点”。这一特性使其不再局限于少数可成药蛋白，极大拓展了潜在治疗范围。资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:73，BioDrugs (2022) 36:549–571. 西部证券研发中心图2：人工合成siRNA介导的基因敲低作用机制示意图图1：小核酸药物从发现到临床应用里程碑时间线请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明siRNA化学改造：骨架修饰、碱基修饰和核糖修饰4•为增强siRNA的功能并改善其特性，研究人员开发了多种核苷酸修饰方法并应用于siRNA设计。作为RNA的基本构成单元，天然核苷酸通常由核糖、1‘位碱基和3’位磷酸基团组成。根据RNA核苷酸的结构，可将修饰分为磷酸二酯键修饰（骨架修饰）、碱基修饰和核糖修饰。•核苷酸的化学修饰及类似物的使用，为解决siRNA疗法研发中的诸多挑战提供了方案。尽管未修饰或轻度修饰的siRNA在体内（尤其在可局部给药组织中）也能介导基因沉默，但深度修饰可实现以下效果：1）有效抑制siRNA诱导的先天免疫系统激活；2）提高化学稳定性与疗效；3）降低脱靶毒性。基于核苷酸的天然结构，可对核糖部分、磷酸骨架和碱基进行化学修饰。图3：siRNA常用的化学修饰方式资料来源：Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:73，BioDrugs (2022) 36:549–571. 西部证券研发中心请务必仔细阅读报告尾部的投资评级说明和声明siRNA递送策略：体内应用及临床转化的主要瓶颈5•递送策略开发一直是siRNA体内应用及临床转化的主要瓶颈。RNA分子稳定性差，易发生酶促和非酶促降解；且尺寸较小（长度7-8nm、直径2-3nm），易被肾脏清除，但同时又因分子量较大（