小核酸药物行业深度报告：“小”核酸，“大”未来

证 券 研 究 报 告“小”核酸，“大”未来——小核酸药物行业深度报告证券分析师：张静含 A0230522080004凌静怡 A0230522060001..www.swsresearch.com证券研究报告2投资案件◼ 小核酸药物技术逐步成熟，具备显著优势。与传统小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物具有研发周期较短、靶点丰富、效果持久、研发成功率较高等显著优势。从作用机制来看，小核酸药物直接作用于mRNA层面，能够靶向传统药物难以触及的"不可成药"靶点，为许多难治性疾病提供了全新的治疗思路。◼ 从罕见病到常见病，小核酸药物进入快速发展阶段。目前全球小核酸药物共获批22款（其中3款已退市），主要集中在脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良（DMD）、转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）等罕见病领域，近几年随着小核酸药物在高血脂、乙肝、高血压等领域的数据读出，小核酸药从罕见病领域向慢性病、常见病跨越的趋势已经展现，市场有望加速扩容。根据沙利文报告数据，全球小核酸药物市场规模从2019年的27亿美元增长到2023年的46亿美元，复合年增长率为14.3%。在技术持续进步、上市批准及临床验证不断增加的推动下，预计全球小核酸药物市场将加速增长，从2023年起以26.1%的复合年增长率在2033年达到467亿美元。◼ 国内企业加速抢占蓝海，关注数据读出及BD进展。随着海外产品的陆续商业化，国内创新药企业近年也在加速布局小核酸药，不同于海外巨头Alnylam和Ionis从罕见病到常见病的经典模式，国内小核酸研发选择直接切入慢病赛道，适应症集中于心血管、乙肝、癌症等大病种。目前国内多款自研产品正处于临床一二期，建议关注后续临床数据的读出以及潜在的海外授权。◼ 建议关注具有自主技术平台、管线更具优势的公司：包括瑞博生物、圣诺医药、舶望制药、悦康药业、石药集团、腾盛博药、恒瑞医药等。海外优秀企业包括Alnylam、Ionis、Arrowhead等。◼ 风险提示：研发进度不及预期的风险、产品放量不及预期的风险、产品竞争加剧导致价格下降风险。主要内容1. 小核酸药物行业简介2. 小核酸药物研发及商业化3. 国内外小核酸药物企业介绍4. 投资分析意见及风险提示3www.swsresearch.com证券研究报告41.1 小核酸药物定义◼核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。◼小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。数据来源： 沙利文，申万宏源研究图1：核酸药物分类www.swsresearch.com证券研究报告51.2 小核酸药物发展历程◼ 自二十世纪70年代以来，随着科学界对于机制的不断发现，小核酸药物开启早期的研发探索。1978年哈佛大学科学家首次提出反义核酸的概念（antisense oligonucleotide, ASO)。1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了RNA干扰的作用机理（RNA interference，RNAi），两人因此于 2006 年获得诺贝尔奖。◼ 但在2010年左右，由于RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏，研发迟迟未有突破，导致大型制药企业纷纷撤资，行业发展遭遇瓶颈。2014年后，随着小核酸偶联递送系统GalNac的发展，极大地促进和推动了小核酸药物发展的快速复苏。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。数据来源： 瑞博生物招股书，弗若斯特沙利文报告，申万宏源研究图2：小核酸药物发展历程www.swsresearch.com证券研究报告61.3 小核酸药物优势◼ 与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物优势显著：➢ 研发周期短：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物。➢ 效果持久：小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。➢ 研发成功率高：小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成Watson–Crick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。➢ 不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。➢ 治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病。siRNA小分子抗体分子量~14千道尔顿<500道尔顿>100千道尔顿作用机制基因表达的调控蛋白质的调控蛋白质的调控特异性高低高影响持续时间长短中给药频率每月／季度／双季度每日每月／双月生产方法／成本合成技术／适度化学合成／低生物工艺／高临床开发成功率高低中免疫原性和ADA开发低最小高药物相互作用最小常见低表1：siRNA、小分子和抗体药物模式比较数据来源： 瑞博生物招股书，弗若斯特沙利文报告，申万宏源研究www.swsresearch.com证券研究报告71.4 小核酸药物获批情况◼目前全球小核酸药物获批总数增至22款（其中3款已退市），从罕见病领域向慢性病、常见病跨越的趋势已经展现。数据来源： insight（丁香园），申万宏源研究表2：全球小核酸药物获批情况类型通用名商品名批准时间研发公司靶点适应症递送系统ASOFomivirsenVitravene 1998（已撤市）LonisCMV IE2巨细胞病毒性视网膜炎/MipomersenKynamro2013（已撤市）LonisAPOB纯合子型家族性高胆固醇血症/EteplirsenExondys2016Sarepta DMD exon 51杜氏肌营养不良/NusinersenSpinraza 2016Lonis/BiogenSMN2 exon 7脊髓性肌萎缩症/InotersenTegsedi 2018Lonis/AkceaTTR转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病/VolanesorsenWaylivra 2019Lonis/AkceaAPOC3家族性高乳糜微粒血症,家族性局部脂肪营养不良/GolodirsenVyondys 532019Sarepta DMD exon 53杜氏肌营养不良/ViltolarsenViltepso 202