医疗保健行业GLP-1R小分子激动剂：辉瑞与礼来领衔，Follow如火如荼

行业研究丨深度报告丨医疗保健 [Table_Title] GLP-1R 小分子激动剂： 辉瑞与礼来领衔，Follow 如火如荼 %%%%1 请阅读最后评级说明和重要声明 2 / 27 丨证券研究报告丨 报告要点 [Table_Summary]GLP-1 类减肥药持续火热，然而已上市药物大多是多肽/注射类，在价格、产能、顺应性等多方面存在限制，而口服小分子 GLP-1R 激动剂类药物能满足肥胖患者群体的不同用药形式偏好，貌似能够提供新的解决方案。相比竞争愈加激烈的 GLP-1 多肽类减肥药，小分子也是相对更具差异化的布局方向。本篇报告深入回顾了目前最具代表性的 MNC 企业（包括辉瑞和礼来）在小分子 GLP-1R 激动剂领域的研发策略，并重点梳理了后续 Follow 药企们已有的产品和临床进展。 分析师及联系人 [Table_Author] 彭英骐 刘长洪 SAC：S0490524030005 SFC：BUZ392 %%%%2请阅读最后评级说明和重要声明 丨证券研究报告丨 更多研报请访问 长江研究小程序 医疗保健 cjzqdt11111 [Table_Title2] GLP-1R 小分子激动剂： 辉瑞与礼来领衔，Follow 如火如荼 行业研究丨深度报告 [Table_Rank] 投资评级 看好丨维持 [Table_Summary2] 口服小分子 GLP-1R 激动剂是减肥赛道未来重要方向之一 以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的 GLP-1 类药物掀起了全球性的减肥药热潮，针对 GLP-1 类靶点的药物开发也如火如荼开展，包括多靶点、口服及减肥增肌新靶点等多个热门新方向。目前肽类减肥药仍存在一些痛点：1）定价偏高，且医保难以覆盖减肥适应症，自费比较昂贵；2）产能受 API 和注射笔限制，难以覆盖全球庞大的减肥药需求；3）肽类虽也能做成口服制剂，但生物利用度低，API 成本更高，且给药仍不方便。相比之下，GLP-1R 小分子激动剂类药物生物利用度更高，成本相对肽类更低，并且作为口服制剂能够差异化地满足不同给药方式偏好的患者群体，在未来的黄金减肥赛道中必然具有一席之地。 辉瑞与礼来领衔小分子 GLP-1R 激动剂开发，分别代表两种构效关系 小分子 GLP-1R 激动剂药物的开发并非一帆风顺，其难点在于天然 GLP-1 与 GLP-1R 结合模式是独特的双域结合，而小分子药物结构很难模拟出 GLP-1 跟 GLP-1R 这种结合模式。辉瑞与礼来是该领域的全球领头羊企业，给后来者们建立了构效关系（SAR）的范式。辉瑞：第一款药物 Lotiglipron 因肝毒性问题而宣布停止开发，第二款药物 Danuglipron 无肝毒性问题，针对肥胖无糖尿病患者 IIb 期试验中看到了 32 周实现 8% ~ 13%体重减轻（经安慰剂调整）的不错减肥效果，但瑕疵在于所有剂量组停药率都较高，病人耐受性较差。辉瑞开发的两款药物均为 G 蛋白 cAMP 完全激动剂，具有部分β-arrestin 蛋白募集活性，比较接近天然 GLP-1 与 GLP-1R 的结合模式。礼来：Orforglipron 引进自中外制药，2023 年 6 月公司在 ADA 大会上发布其针对肥胖或超重患者的 II 期 GZGI 研究结果，36 周时体重较基线降低比例为 7.1%~12.4%（经安慰剂调整），并且安全性与耐受性良好。目前 Orforglipron 已经启动了用于慢性体重管理以及II 型糖尿病的两项 III 期临床试验。Orforglipron 是 cAMP 途径的偏向性激动剂，几乎没有β-arrestin 募集活性，能够避免受体内化和脱敏现象，从结果来看可能是一种更好的成药策略。 多家公司已经入局，国内企业专利布局多 Follow 辉瑞 全球多家药企入局小分子 GLP-1R 激动剂药物开发。MNC 除辉瑞和礼来之外还有罗氏、阿斯利康等，国内包括华东医药、恒瑞医药、海思科、一品红、信立泰等。罗氏：CT-996 结构改进自辉瑞，4 周时减重 6.1%（安慰剂调整）。硕迪生物：GSBR-1290 仿自礼来，IIa 期临床结果显示 12 周减重 6.2%（安慰剂调整），相比此前 Ib 期结果略显逊色。诚益生物&AZ：ECC5004是站在礼来巨人的肩膀上开发的产品，PK 数据明显更优，具备更优潜力。华东医药：HDM1002结构仿自辉瑞，Ib 期临床显示 4 周体重最高可下降 6.8%。恒瑞医药：HRS-7535 的 I 期结果显示 4 周后体重可降低 4.38kg，该产品已随公司减肥药系列产品打包出海。总结来看，目前国内关于口服小分子 GLP-1R 激动剂的开发策略仍以 Follow 为主，不过从国内企业布局的专利来看，大部分企业可能还是 Follow 了辉瑞的 Danuglipron 结构。 风险提示 1、研发失败风险； 2、专利纠纷风险； 3、竞争加剧风险； 4、行业政策变化风险。 [Table_StockData] 市场表现对比图(近 12 个月) 资料来源：Wind 相关研究 [Table_Report]•《设备更新开启新一轮采购周期》2024-08-07 •《聚焦 Claudin18.2：国产企业领航全球研发，蓝海市场方兴未艾》2024-07-15 •《行业拐点将至，聚焦创新出海/国改/院外机会——医药行业 2024 年度中期投资策略》2024-07-03 -19%-9%0%10%2023/82023/122024/42024/8医疗保健沪深300指数2024-08-213 请阅读最后评级说明和重要声明 4 / 27 行业研究 | 深度报告 目录 口服小分子 GLP-1RA 是减肥未来重要方向 .................................................................................. 6 辉瑞与礼来领衔开发，代表两种主流结构 ..................................................................................... 8 辉瑞：虽两次折戟，但为后来者树立了 SAR 榜样 ....................................................................................... 10 礼来：减肥效果优异，或跟受体偏向性有关 ................................................................................................ 13 辉瑞和礼来的差异：G 蛋白激动和 β-arrestin 募集的偏向性........................................................................ 16 多家公司入局，国内专利多 Follow 辉瑞 .................................