医药行业创新药靶点系列研究之五-IL-1β：炎症相关疾病的潜力靶点

IL-1β：炎症相关疾病的潜力靶点证券研究报告行业评级：看好——创新药靶点系列研究之五分析师孙建分析师郭双喜邮箱sunjian@stocke.com.cn邮箱guoshuangxi@stocke.com.cn电话13641894103电话19801116960证书编号S1230520080006证书编号S12305211100022024年6月19日添加标题95%投资要点21、靶点：IL-1β具有强促炎活性，是炎症相关疾病的潜力靶点➢ IL-1β具有强促炎活性。IL（白细胞介素）是一类非常重要的细胞因子家族，其已知成员达38个，分别命名为IL-1～IL-38。IL-1是该家族中最为常见、且作用最强的炎症因子之一。其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展过程中发挥着重要的作用。➢ IL-1β是炎症相关疾病的潜力靶点。靶点相关疾病方面，IL-1β介导的常见疾病包括类风湿关节炎、痛风、糖尿病、骨关节炎等。靶点在研适应症方面，按照疾病领域划分，IL-1β靶点研发管线主要集中在自身免疫疾病（幼年特发性关节炎、类风湿关节炎、成人斯蒂尔氏病）、代谢疾病（痛风、2型糖尿病）和骨骼肌肉系统疾病（骨关节炎、膝骨关节炎、痛风性关节炎）。2、疾病：痛风性关节炎、幼年特发性关节炎等仍有大量未满足需求➢ 痛风：IL-1β管线较少，机制上看具有潜力。梳理痛风药物研发靶点，我们发现加速尿酸排泄、抑制尿酸生成和抗炎是痛风药物开发的主要机制。痛风药物开发热门靶点及其机制为：URAT1（加速尿酸排泄）、XO（尿酸生成的限速酶，抑制尿酸生成）、GR（糖皮质激素受体，抗炎）、COX-2（抗炎）、XDH（尿酸生成的限速酶，抑制尿酸生成）。➢ 幼年特发性关节炎：潜力大，未满足临床需求：全球范围内，共有卡那奴单抗、利纳西普两款IL-1β抑制剂获批用于治疗幼年特发性关节炎。幼年特发性关节炎的最热门靶点为TNF-α，获批上市的药物有阿达木单抗、戈利木单抗等。对比戈利木单抗和卡那奴单抗的临床数据，治疗第4周，戈利木单抗ACR 30、50、70、90的患者比例分别为74%、56%、28%、8%。治疗第29天，卡那奴单抗ACR 30、50、70、90的患者比例分别为81%、79%、67%、47%。➢ 骨关节炎：双瑞醋因（IL-1β）非劣于塞来昔布（COX-2）。COX-2是类风湿关节炎药物开发的最热门靶点，目前全球范围内获批用于治疗骨关节炎的IL-1β抑制剂只有双醋瑞因。根据一项双醋瑞因与塞来昔布（COX-2抑制剂）的III期临床试验，膝骨关节炎患者治疗182天后，双醋瑞因在减轻疼痛方面不劣于塞来昔布。添加标题95%投资要点33、管线与格局：华东医药、长春高新已递交NDA，三生国健处于临床III期➢ 全球：截至目前全球范围内共3款IL-1β抑制剂获批上市，分别是卡那奴单抗、利纳西普、双醋瑞因。➢ 中国：截至目前国内只有双醋瑞因一款IL-1β抑制剂上市，获批适应症为骨关节炎，其2023年中国销售额为2.4亿元（yoy+20%）。国内企业在研进度较快的管线有华东医药的利纳西普、长春高新的金纳单抗以及三生国健的SSGJ-613。➢ 华东医药-利纳西普：利纳西普已申报两项适应症，分别为冷吡啉相关的周期性综合征（2023年11月受理）及心包炎（2024年3月受理）。根据III期临床数据，利纳西普能够显著降低心包炎复发风险。➢ 长春高新-金纳单抗：布局多个适应症，2024年4月痛风性关节炎上市申请获受理。➢ 三生国健-SSGJ-613：II期数据表明，SSGJ-613在急性痛风性关节炎疼痛缓解和预防复发方面疗效确切，并且安全性、耐受性良好。公司预计2024年将完成在急性痛风性关节炎患者的临床 III 期所有受试者入组。4、全球Deal：华东医药引进利纳西普，期待更多deal落地➢ 华东医药：2022年华东医药通过license in引进Kiniksa的Arcalyst（利纳西普）及Mavrilimumab（一款GM-CSFRα单抗）。中美华东将向 Kiniksa 支付 2,200 万美元首付款，最高不超过 6.4 亿美元的开发、注册及销售里程碑付款，以及分级两位数的净销售额提成费。5、风险提示➢ 国内药审政策的波动性风险；临床失败风险；竞争风险。目录C O N T E N T SIL-1β靶点介绍010203404风险提示靶点相关疾病IL-1β靶向药物项目交易情况05竞争格局IL-1β靶点介绍015IL-1β：强促炎活性，是炎症相关疾病的潜力靶点1.16资料来源：《IL-1pathways in inflammation and human diseases》，浙商证券研究所➢ IL-1β功能：强促炎活性。IL（白细胞介素）是一类非常重要的细胞因子家族，其已知成员达38个，分别命名为IL-1～IL-38。IL-1是该家族中最为常见、且作用最强的炎症因子之一。其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展过程中发挥着重要的作用。细胞内IL-1β通常以无活性的前体形式存在，当炎症反应发生时，IL-1β需经过IL-1β转化酶Caspase-1的剪切活化，然后分泌到细胞外。➢ 病理条件下，IL-1β表达量增加。在正常生理条件下，IL-1β基本不表达，但在病理条件下（如类风湿关节炎、痛风急性发作、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等），IL-1β表达量增加。IL-1β可由多种细胞合成与分泌，如单核-巨噬细胞、成纤维细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞及平滑肌细胞等，其中以单核-巨噬细胞为主。图：IL-1β的合成、成熟和细胞定位无活性的前体形式炎症发生时，经过剪切活化，然后分泌到胞外图：IL-1β的生物活性通过与IL-1受体I型结合介导IL-1β：强促炎活性，是炎症相关疾病的潜力靶点2.17表：全球IL-1β靶点管线数量（按适应症划分）➢ IL-1β介导炎症相关疾病，研发管线集中在自免和代谢领域。靶点相关疾病方面，根据文献数据，IL-1β介导的常见疾病包括类风湿关节炎、痛风、糖尿病、骨关节炎等。靶点在研适应症方面，根据Insight数据，按照疾病领域划分，IL-1β靶点研发管线主要集中在自身免疫疾病（幼年特发性关节炎、类风湿关节炎、成人斯蒂尔氏病）、代谢疾病（痛风、2型糖尿病）和骨骼肌肉系统疾病（骨关节炎、膝骨关节炎、痛风性关节炎）。资料来源：Insight数据库，blood，浙商证券研究所典型的自身炎症性疾病家族性地中海热(FMF)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）高lgD综合征(HIDS)全身型幼年特发性关节炎和成人斯蒂尔病Schnitzler综合征TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)布劳综合征IL-1受体拮抗剂(DIRA) 缺乏症可能的自身炎症性疾病复发性特发性心包炎巨噬细胞活化综合征(MAS)荨麻疹性血管炎抗合成酶综合征复发性软骨炎白塞病Erdheim-Chester综合征(组织细胞增多症)滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎综合征IL-1β介导的常见疾病类风湿性关节炎周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征尿酸盐结晶性关节炎(痛风)2型糖尿病冒烟型多发性骨髓瘤