创新药行业双周报(4)：MASH产业从0-1，百亿美元市场谁将获益？

分析师联系人周超泽登记编号：S1220523070003许睿MASH产业从0-1，百亿美元市场谁将获益？医 药 生 物 团 队 • 创 新 药 双 周 报 （ 4 ）证券研究报告 | 医药生物 | 2024年03月20日报告摘要1）40年来全球首款药物“Resmetirom”获FDA加速批准，正式开启百亿美元蓝海市场。美国时间3月14日，Madrigal公司开发的 Resmetirom药物获得 FDA 加速批准，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)成人患者。根据Frost & Sullivan预测，随着创新药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的NASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元，并于2030年达到322亿美元、355亿元。2）Resmetirom临床3期结果达到双终点，众多药企纷纷布局，在THR-β靶点发力。1）Resmetirom的临床Ⅲ期结果显示，在MASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组（100mg）、低剂量组（80mg）和安慰剂组的发生率分别为30%、26%和10%；在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%和14%；在次要终点低密度脂蛋白（LDL-C）降幅上，三个组分别为-16%、-12%和1%。2）从临床进度来看，除却刚上市的resmetirom，全球已有多家企业的THR-β靶点的产品推进到临床Ⅱ期：Terns Pharmaceuticals的TERN-501；Viking Therapeutics的VK2809；国内歌礼制药的ASC41，海思科的HSK31679进展较快；从临床结果看，歌礼制药ASC41(MRI-PDFF)表现优异，降幅达到-68.2%；另外，国内恒瑞医药、中国生物制药等均处于临床前阶段。投资建议：THR-β靶点布局药企建议关注建议关注Madrigal Pharmaceuticals，Terns Pharmaceuticals，Viking Therapeutics，歌礼制药，海思科，恒瑞医药，中国生物制药。风险提示：竞争加剧风险，销售不及预期风险，临床失败风险2MASH：40年来全球首款药物“Resmetirom”获FDA加速批准，正式开启百亿美元蓝海市场3•美国当地时间3月14日，Madrigal Pharmaceuticals（下文简称 Madrigal）公司开发的 Resmetirom（商品名 Rezdiffra）药物获得 FDA 加速批准，用于治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（此前名为 NASH，2023年 6 月正式更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）成人患者。由于目前MASH药物处于蓝海状态，因此全球范围内定价相对可观。MadrigalPharmaceuticals为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元，正式开启了MASH这片蓝海市场。EvercoreISI的分析师估计，在现有适应症只能针对部分MASH患者群体的情况下，Rezdiffra在2030年的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。而根据Frost & Sullivan预测，随着创新药物逐步商业化，预计2025年全球和中国的NASH市场规模将分别达到107亿美元、32亿元，并于2030年达到322亿美元、355亿元。那么据此测算，Resmetirom在2030年大概占到1/6的市场份额。•而随着创新的业务逐渐走向商业化，MASH的市场规模也呈逐渐增长趋势。图表1：中国NASH市场规模（亿元）资料来源：医药速览，一度医药，Frost & Sullivan，方正证券研究所566778911163261109174253355050100150200250300350400中国NASH市场规模（亿元）171819201922294269107159207250288322050100150200250300350全球NASH市场规模（亿美元）图表2：全球NASH市场规模（亿美元）MASH药物研发为何如此困难？4一是致病机理太过复杂。肝细胞更新周期为5月1次，MASH的底层病因为肝脏损伤速度＞自身修复速度：脂肪肝（MAFLD）→脂肪堆积脂肪酸β氧化→引发炎症（MASH）→纤维组织填充→填补正常肝脏空间使其余肝细胞过劳死→再用纤维组织填充→恶性循环肝功能耗尽→肝硬化→肝细胞更新频率↑→肝癌（HCC）。而这整个发病的过程是由环境、遗传、饮食和代谢等多种因素相互作用的结果，与脂肪酸累积、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、免疫信号异常、脂质过氧化、自由基的产生等多个因素有关。那么哪个才是关键因素？哪个靶点与关键因素有关，都成为药物研发难点。二是临床替代终点评价标准较高：长期以来FDA要求MASH新药临床批准要求的终点--肝纤维化改善和MASH缓解，需采用肝穿刺活检作为评价标准。临床诊断上，给MASH患者进行诊断的手段并非完全依赖于肝穿刺，也有很多的常规的手段去综合判断，包括询问病史、做影像学B超等这种辅助的检查都可以来确诊是否是MASH患者。但是在开展临床研究时，目前没有任何的迹象表明临床研究上可以取代肝穿刺，因为肝穿刺是监管机构所要求的唯一的金标准。但是，如果MASH药物获批上市以后，也并不是患者必须要做肝穿刺才能去服用MASH药物，患者可能只需要医生检查一下病史，比如是否存在肝酶的异常以及患者是否患有多种代谢疾病，再结合一些影像学的检测，就可以判断是否是MASH的患者。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/目前称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）按照纤维化（瘢痕）的程度分为：F0到F4阶段。F0-F1：表示无或轻度纤维化；F2-F3：表示中度或高级纤维化；F4：表示肝硬化，其中F2-F3是黄金治疗+新药研发主要阶段。图表3：MASH发病机制及疾病阶段进展资料来源：CPHI制药在线，pubmed，Madrigal，方正证券研究所图表4:MASH F0-F4比例Resmetirom能拔得MASH头筹，究竟疗效几何？5Resmetirom临床3期结果达到双终点：肝纤维化改善和MASH症状清除。结果显示，在MASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组（100mg）、低剂量组（80mg）和安慰剂组的发生率分别为30%、26%和10%；在纤维化改善≥1级且MASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%和14%；在次要终点低密度脂蛋白（LDL-C）降幅上，三个组分别为-16%、-12%和1%。 从2011年至今，针对Resmetirom已经开展了4项III期临床试验，分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究，来证明Resmetirom的有效性和安全性。去年4月，Resmetirom获FDA的突破性疗法认定，用以治疗带有肝纤维化的MASH患者。如今终于获得FDA加速批准，且Resmetirom的处方信息不包括肝活检诊断要求，可谓是MASH药物研发史上的里程碑事件。图表5： Resmetirom临床3期实验结果资料来源：CPHI制药在线，药明康德，方正证券研究所Re