医药生物行业多肽产业链：减肥适应症扩容行业，投资机会风起云涌

0多肽产业链：减肥适应症扩容行业，投资机会风起云涌2023年6月22日证券研究报告 | 行业专题证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S0120521080001邮箱：chentl＠tebon.com.cn1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01020304GLP-1将带动多肽全产业链成长多肽合成工艺及产业链梳理附录：GLP-1管线梳理目 录CONTENTS风险提示2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。SEPARATOR PAGE01GLP-1将带动多肽全产业链成长3资料来源：弗若斯特沙利文，昂博制药招股书，圣诺生物招股书，德邦研究所图：各种类型药物特点比较小分子•中低•非生物性类型•~100道尔顿•低•低氨基酸•低•生物性•低•高多肽•生物性•<10,000道尔顿蛋白质•生物性•>10,000道尔顿抗体•生物性•~150,000道尔顿分子量特异性分子量生产难度•阿司匹林•青霉素示例•~100道尔顿•谷氨酰胺•天冬氨酸•较高•中•中•司美格鲁肽•利拉鲁肽•高•高•高•非格司亭•胰岛素•高•高•高•阿达木单抗•曲妥珠单抗结构图多肽药物：兼具小分子+蛋白质药物优点 多肽药物兼具小分子化药及蛋白类药物优点。多肽：包含10-100个氨基酸，分子大小介于小分子化药（MW<500）和蛋白药物（MW>10000）之间。 与蛋白质药物相比：多肽具有空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性低等优势，同时兼具蛋白质类药物特异性强、疗效好的特点； 与小分子化药相比：多肽药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优，同时具有小分子药物质量可控、结构易确证的特点。多肽药物在生产制备和临床应用中由于其高活性、低剂量、低毒性、质量可控的优势，适用于解决小分子化学药难以解决的复杂疾病。4肿瘤, 30%消化道, 14%糖尿病, 13%罕见病, 11%抗菌类, 9%心脑血管, 6%免疫, 5%产科, 4%骨科, 5%抗病毒, 4%资料来源：肽研社，药智网，圣诺生物招股书，药渡数据库，德邦研究所多肽药物：应用广，集中抗肿瘤、消化道、糖尿病等领域 多肽药物发展历史悠久，市场规模巨大，应用集中于肿瘤、消化道等领域。自1902年首个多肽物质在人体内被发现，多肽研究至今已发展超过百年。1922年多肽（胰岛素）首次应用于人体，开启了多肽药物波澜壮阔的新篇章，1963年多肽固相合成技术（SPPS）的发明为多肽药物带来了里程碑式的革命，其合成方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，催生了多肽药物的快速发展。70年代以后，人工合成多肽开始陆续运用于临床。目前全球获批的多肽类药物约180种，根据肽研社统计，2021 年全球多肽药物（包含胰岛素）TOP32 销售额达505.3 亿美元，市场规模巨大。市场格局看，在获批多肽药物中，抗肿瘤领域数量最多（30%），其次消化道领域（14%）、糖尿病领域（13%）和罕见病（11%）。治疗领域全球主要品种肿瘤戈那瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、奥曲肽、 罗米地辛、卡非佐米、硼替佐米、米伐木肽、 依多曲肽免疫谷胱甘肽、胸腺五肽、胸腺法新、罗莫肽消化道精氨酸加压素、赖氨酸加压素、特利加压素、 去氨加压素、生长抑素糖尿病艾塞那肽、普兰林肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽心脑血管卡培立肽、奈西立肽、依替巴肽、比伐芦定、肌丙抗增压素妇产科缩宫素、卡贝缩宫素、阿托西班罕见病兰瑞肽、艾替班特、帕瑞肽、艾卡拉肽骨科鲑鱼降钙素、依降钙素、特立帕肽抗病毒恩夫韦肽、艾博韦泰、1902年首个多肽物质（胰泌素）被发现1922年多肽（胰岛素）首次被用于人体治疗疾病1965年中国科学家合成结晶牛胰岛素，为中国多肽行业筑基1963年多肽固相合成法（SPPS）出现，多肽合成里程碑2021年全球多肽药物数量超180种，TOP32销售额超500亿美元1948年杆菌肽获得FDA批准，多肽药物正式进入临床运用1970-1980s多肽药物蓬勃发展，人工合成多肽、基因重组多肽、新剂型多肽相继投入临床图：多肽药物发展历程图：各领域多肽药物主要品种图：全球上市多肽药物治疗领域构成5 GLP-1类多肽药物减重的功能已被证实，理论上减重应该是最大的适应症。但包括诺和诺德和礼来在内的海外大药企并未止步于此，分别都在肥胖相关的并发症领域广泛布局新的适应症。 2023年，司美格鲁泰将读出两项心脑血管相关临床3期数据，包括心衰、心血管风险等。 此外，诺和诺德还布局了慢性肾病、NASH，阿尔兹海默症。对于阿尔兹海默症，公司表示之所以开展该项临床研究是因为早在1代GLP-1利拉鲁肽的真实世界研究中看到了GLP-1可以通过消除神经炎症从而降低老年痴呆的发生。 2023/6/12，美国默克在2023年EASL大会上公布Efinopegdutide治疗脂肪肝的数据：24周efinopegdutide 10mg组的肝脏脂肪降低72.7%，数据十分优异。我们认为，即便目前该类品种还没有获批NASH适应症，但随着减重适应症的普及，脂肪肝的发病率将会降低。图：司美格鲁肽适应症拓展数据来源：礼来，诺和诺德官网，德邦研究所图：Tirzepatide适应症拓展 礼来Tirzepatide的睡眠呼吸暂停综合征OSA正在进行临床3期研究。由于肥胖导致呼吸道在睡眠时暂时性坍塌会严重威胁生命健康。目前该领域缺乏治疗型药物，最常用的治疗方案是睡眠呼吸机，但缺乏便捷性。 此外，6/9礼来研发管理层表示正在探索该类药物对于戒烟，戒酒的治疗效果。行业变化：重磅品种GLP-1减肥适应症空间广阔60%100%200%300%400%500%600%礼来诺和诺德Ozempic获批Wegovy获批Mounjaro获批Wegovy产能恢复诺和诺德新增CDMO合作伙伴，上调全年指引Tirzepatide头对头司美减重效果更佳，预计最早2023年底获批海外资本市场：GLP-1助力全球最大市值药企成长数据来源：wind，Drugs，医药魔方，健康界，德邦研究所7请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。SEPARATOR PAGE02多肽合成工艺及产业链梳理8多肽生产：化学合成、生物合成、半发酵（组合）利用生物酶降解大分子动物或植物蛋白，获得小分子多肽酶解法专一性强，可获得比原蛋白质更多的功能液相合成法在液相中使氨基酸分子逐一连接形成目标肽段，分为逐步合成和片段缩合法保护基选择多，可随意进行非天然氨基酸修饰，成本低廉，易于放大，适用于合成短肽化学合成法生物合成法固相合成法将目标肽的第一个氨基酸以共价键与载体(树脂)相连,以此为起点依次连接氨基酸形成肽段原理优势缺点费时费力，需对中间产物提纯，合成范围小,一般在10个氨基酸内方便迅速，后处理简单，自动化程度高，适用于合成中长肽，目前多肽合成的主要方法，可实实现自动化批量合成氨基酸投料需过量，纯度不如液相法，可能存在副反应发酵法利用微生物代谢获得多肽成本较低前期投入大，产物提纯复杂，放大难度较高(每升多肽收率可能随体积放大下降)基因工程法高效表达难度大,分离困难,产率低,成本昂贵,难以用于规模生产基于DNA重组技术，通过DNA序列来控制多肽的序列生成表达定向性强，原料来源广泛，成本较低得到一系列多肽,分离纯化难度较大,不适于合成单一的多肽