医药生物行业重大事件快评：CDE发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》，相关产品上市有望提速

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告 | 2022年10月27日超 配1行业重大事件快评CDE 发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，相关产品上市有望提速 行业研究·行业快评 医药生物·生物制品 投资评级：超配（维持评级）证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cn执证编码：S0980519010002证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cn执证编码：S0980521070001事项：2022 年 10 月 26 日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，关于确证性临床试验的临床设计和有效性评价部分，《征求意见稿》提出“考虑到新增型别所致子宫颈癌等疾病的发病率可能进一步降低，以及 PI 是导致组织病理学改变的发病和进展机制。因此，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验，经评估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒学终点 12 个月 PI（PI12）提前申报上市，以缩短获批上市时间。此时，临床试验方案需严格制定 PI12的定义，包括但不限于采样时间间隔、样本来源、检测方法、是否存在访问缺失等可能影响试验质量的因素。一般情况下，PI12 定义为同一解剖部位间隔 6 个月或更长时间的连续 3 次及以上检出相同型别 HPV 核酸阳性。”以及“以 PI12 提前申报上市时，说明书【作用与用途】将注明共有型别在上一代疫苗中获批的适应症，并提示针对新增型别的 CIN2+等组织病理学终点保护效力尚在研究中。上市后应继续随访以获得针对组织病理学终点的保护效力数据，并及时提交终版研究报告以充分证实其有效性和安全性。”国信医药观点：关于 HPV 疫苗的临床终点选择之辩已持续多年，目前已上市的 HPV 疫苗上市前临床研究均使用高级别宫颈上皮内瘤变/CIN 作为主要临床终点，但 2014 年和 2016 年 WHO/IARC 先后通过专家小组报告和立场文件等方式建议使用持续感染作为替代终点。此次《征求意见稿》提出“迭代疫苗是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，与第一代疫苗相比，除增加 HPV 型别覆盖范围外，生产设备/设施、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等与第一代疫苗原则上相同或高度相似”，对于第一代疫苗已采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验的情况下，迭代疫苗能够采取 PI12 作为替代终点提前申报上市，以缩短获批上市时间，同时在上市后长期随访中获得针对组织病理学终点的保护效力数据，兼顾产品临床审批效率以及安全性&有效性。国产 9 价 HPV 目前有多家企业推进至 ph3 临床，其中万泰生物、瑞科生物、上海博唯和康乐卫士采用 CIN2+和 PI12 双终点，建议关注具备迭代疫苗产品的相关企业。风险提示：产品销售不及预期；国内竞争加剧导致产品价格大幅下降；产能项目建设不达预期；研发管线进展不达预期或失败；与合作方无法续签或协议条款内容不达预期；国家政策或疫苗推荐免疫程序发生重大变化等风险。评论： 临床终点之辩，持续感染 vs 癌前病变？癌前病变：HPV 从感染发展至宫颈癌的进程长达 10-20 年，同时出于伦理学的考虑，HPV 预防性疫苗在临床研究中也不可能以宫颈癌作为临床评价的有效性终点。因此，目前已上市的 HPV 疫苗上市前临床研究均使用高级别宫颈上皮内瘤变/CIN 作为主要临床终点。万泰生物 2 价 HPV 产品 Cecolin 在 HPV-PRO-003 研究随访至第 42 月（中位数时间 42.5 月）完成期中分析，主要临床终点 HPV16/18 相关 CIN2/3、AIS 或宫颈癌保护效力为 100%。持续感染：2014 年，WHO/IARC 发布《预防 HPV 疫苗试验的主要终点专家小组报告》，建议将宫颈或肛门内大于等于 6 个月的 HPV 持续感染，作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。2016 年，WHO 立场文件中再次提出关于 HPV 疫苗的实验技术规范，建议将有效性评价标准更改为持续感染。欧盟和日本等国仅供内部参考，请勿外传请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告2家/地区也已接受 HPV 持续感染作为评价终点的研究结果。图1：HPV 感染引起宫颈癌疾病发展路径资料来源：《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》，国信证券经济研究所整理人类感染 HPV 病毒是常态，不同国家和地区感染率在 20-40%，人体自身免疫系统能够清除 50%的 CIN1 和20-30%的 CIN2 病变，标准提前可能导致最终有效率的估计准确度下降。同时，国内目前 HPV 管线 ph3 临床设计均同时选取 CIN2+和 PI12 为主要临床终点，未来可以根据监管机构要求进行灵活调整。此次《征求意见稿》提出“迭代疫苗是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，与第一代疫苗相比，除增加 HPV 型别覆盖范围外，生产设备/设施、生产工艺、工艺过程控制、质量标准等与第一代疫苗原则上相同或高度相似。”，对于第一代疫苗已采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验的情况下，迭代疫苗能够采取 PI12 作为替代终点提前申报上市，以缩短获批上市时间，同时在上市后长期随访中获得针对组织病理学终点的保护效力数据，。表1：默沙东 Gardasil 国内外临床研究和随访时间梳理研究分期研究设计和随访时间女性受试者N年龄组P005ph2a随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访 4.0 年239116-26 岁P007ph2b随机双盲、安慰剂对照、多中心、剂量研究，平均随访 3.0 年 55116-26 岁P013ph3随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访 3.0 年544216-26 岁P015ph3随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访 3.0 年1215716-26 岁P041ph3随机双盲、安慰剂对照研究，随访至第 78 个月（6.5 年）300620-45 岁资料来源：clinicaltrials，chinadrugtrials，国信证券经济研究所整理注：P041 研究地点为中国，其他为全球多中心仅供内部参考，请勿外传请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告3 国内多个 HPV 产品管线已推进至 ph3 临床阶段国产 9 价 HPV 目前有 5 家企业推进至 ph3 临床，其中万泰生物、瑞科生物、上海博唯和康乐卫士采用 CIN2+和 PI12 双终点，沃森生物 Ph3 临床采用中和抗体滴度和阳转率的血清学终点。表2：国内 HPV 疫苗研发管线进度产品公司进度 入组人数 登记号开始日期对照终点备注3 价 HPV(16/18/58 型)疫苗(大肠杆菌)康乐卫士ph38880CTR202017952020/9/16vs 安慰剂/佐剂CIN2+&PI1218-45 岁女性2 价 HPV16/18 型疫苗(汉逊酵母)瑞科生物/北京安百胜生物ph180CTR201825562020/10/16开放9-45 岁女性2 价 HPV6/11 型疫苗(汉逊酵母)瑞科生物/北京安百胜生物ph160CTR