自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺

白皮书自动驾驶汽车：实体CAR-T疗法治疗血液恶性肿瘤的承诺爱德华·古马费利克斯 医学科主任，亚洲太平洋细胞与基因治疗卓越中心，IQVIALARA KRISTINA DONATO , 医疗总监，亚太区医学科学及战略，IQVIA玛丽亚·罗塞勒·卢卡斯 高级医学总监，亚太区医学科学和战略，艾康德医曼弗雷德·肖威 ，亚太细胞与基因治疗卓越中心，IQVIA总监Chóng Lìniāo 亚太区市场营销助理，研发解决方案，IQVIA卡梅伦海龟 , 澳大利亚悉尼大学癌症免疫疗法首席教授8121314关于作者 20目录表引言：体内CAR-T疗法6引言 1全球血液恶性肿瘤的负担转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响亚太地区CAR-T细胞疗法领域局限性传统的体外CAR-T疗法在体CAR-T范式临床进展与试验挑战与考虑安全担忧和配送监管考虑未来方向结论14接下来是什么？参考 15认可 21 iqvia.com | 1爱可维亚网站 | 1引言全球血液恶性肿瘤的负担关于CAR的。8在自体CAR-T疗法中，从患者体内采集T细胞，并在实验室进行基因工程改造以表达CAR。患者在接受短程淋巴细胞清除化疗后不久接收CAR-T细胞，该化疗用于促进CAR-T细胞植入。9CAR-T疗法的治疗效果在一定程度上受患者T细胞特性以及CAR结构设计的影响。这些受体包括四个主要区域：负责抗原结合的细胞外段——通常是单链可变片段（scFv）；铰链区域；促进膜锚定的跨膜区域；以及在抗原结合后介导T细胞活化和目标杀伤的细胞内信号传导模块。8血液恶性疾病（HMs）占全球癌症负担的很大一部分。本白皮书重点关注体内工程化T细胞疗法在B系三大血液恶性亚型中的应用：急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发骨髓瘤（MM）。近几十年来，全球血液恶性疾病的发病率稳步上升，而年龄调整死亡率下降，这主要归功于治疗方面的进步。1,22019年，全球大约有134万例新的HMs病例被诊断。1在这些疾病中，白血病在全球的发病率最高，大约有643,580例病例被报告。急性淋巴细胞白血病（ALL）只占白血病病例的一小部分（2019年新发病例约153,320例），而且在儿童中比在成人中更为常见。1弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL亚型，约占NHL病例的30%–40%，发病率随年龄增长而上升。3全球MM的发病率也在上升（2019年有155,690例）。1特别是在北美等发达地区，发病率约为每10万人4.7例，而西非约为每10万人0.8例。⁴不同地区的HMs标准治疗方法不同，可能包括化疗、放疗、治疗性抗体、小分子药物以及嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-Ts）和自体及异体造血干细胞移植（HSCT）。5然而，原发性耐药、复发和不良影响导致许多患者治疗失败。5,6转型性CAR-T细胞疗法体外自体治疗的影响针对日益增长的HMs全球负担，CAR-T治疗等创新疗法应运而生。体外自体CAR-T疗法通过建立针对肿瘤细胞的有针对性的免疫反应，彻底改变了HMs中一部分患者的治疗格局。7汽车是一种人工设计的受体，当将其引入T细胞中时，能使经过基因工程改造的CAR-T细胞识别目标抗原CAR-T療法是几十年的免疫學和生物工程學研學成果（圖1）。第一代CAR設計的方案，由Zelig Eshhar于1993年發表，將单克隆抗體中的单链片段與CD3ζ伝信链相结合。10-12后续几代人在CAR结构中添加了一个（第二代）或更多（第三代）共刺激结构域。13连同对CAR-T细胞的其他改进，以提高其效果和/或控制力。13, 14第二代CARs，通过整合单一CD28或4-1BB共刺激域，构成目前所有批准的CAR-T产品的骨架（表1）。15-21CAR-T疗法在复发/难治性（R/R）血液恶性肿瘤（HM）的亚组中表现出强大的疗效（见表1），在全球化亚太地区（APAC）的临床试验和现实世界中均有体现。222017年，美国食品药品监督管理局（US FDA）首次批准了CAR-T产品。自那时起，多种产品已获批准用于多种血液病（见表1）。1987200220112020202219932006201720212024自动驾驶汽车：活体CAR-T治疗血液恶性肿瘤的承诺图1：CAR-T疗法的史发展里程碑CAR-T认证和商业应用单链scFvR.Kymriah和Yescarta经FDA批准。First trials ofCAR-T疗法在患者（首字母大写）一代CAR。CAR-T细胞试验Aucatzyl自体免疫病经过批准Breyanzi 和 AbecmaFDA. 美国食品药品监督管理局经FDA批准。双链嵌合T细胞接受器淋巴耗竭在采用之前细胞转移特卡图斯经过批准FDA. 美国食品药品监督管理局Carvykti.经过批准FDA. 美国食品药品监督管理局慢性淋巴细胞白血病病人取得了完整缓解后接收CAR-T治疗（第二-）一代CAR。CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；FDA，食品药品监督管理局；scFvR，单链可变片段受体。 15; 23242021252620172719;28; 29;3031323334;35;36 373839404142 iqvia.com | 3表1：FDA批准的CAR-T疗法产品姓名通用的名字 年 第一已批准疾病研究 研究，年发布生存结果起源公司*目标抗原捆绑域总体而言回复完整的响应KymriahmEFS: 24个月 诺华Tisagenlecleucel-t 2017 CD19 ALL ELIANA Maude 等人 2018Laetsch等人2023或者：81%CR: 60%DLBCL 茱丽叶 施蒂斯勒等人 2021或者：53%CR: 39%mPFS: 2.9 摩斯mEFS：2.8毫秒或者：86%CR：68%PFS: 57.4%在24个月大FL ELARA Fowler 等人Dreyling等，20222017 CD19 LBCL ZUMA-1Yescarta axicabtageneCiloleucelkite Pharma（吉尔拉德）或者：82%CR：54%Neelapu等人雅各布森等人 2021mEFS: 5.7mEFS：5.7months，with24个月EFS38%的ZUMA-7mPFS：14.7个月洛克等，2022Westin 等人 2023或者：83%CR：65%mPFS：11.8个月AlycanteHouot等人2023或者：90%CR: 79% → CR：79%FL ZUMA-5 Jacobson等，2022或者：92%CR: 74%PFS: 64.8% 的 PFS18个月2020 CD19 MCL ZUMA-2 王等 2022Tecartus brexucabtagene自体淋巴细胞或者：91%CR：68%mPFS: 25.8个月 Kite Pharma（吉尔拉德）B-ALL ZUMA-3 Shah等人2021mRFS: 11.6个月或者：71%CR：56%mPFS：6.8个月Breyanzi lisocabtagene玛拉卢塞尔2021 CD19 LBCL 跨越NHL 001Abramson等人，2024年Juno (