FDA罕见病证据原则（RDEP）：在超罕见药研发中使用真实世界证据

洞察指南在超罕见药研发中使用真实世界证据FDA罕见病证据原则（RDEP）DIEGO CORREA, md，msc，phd。医学副总裁，全球卓越中心细胞和基因治疗负责人，iqvia里德·达米科, 博士，高级首席专家，监管科学与战略负责人，IQVIA蒂法尼·梅尔卡多, ms，高级合伙人，监管科学与战略，艾昆纬JULIEN HEIDT, ms，应用人工智能科学高级副总监，艾昆纬 2 | 美国食品药品监督管理局罕见病证据原则（RDEP）：在超罕见药开发中使用真实世界证据本指南探讨了RDEP流程与现有途径的比较，在何种情况下应考虑使用RDEP，以及赞助商如何战略性地利用真实世界证据（RWE）和其他证据来源，以及人工智能（AI）驱动的分析，以准备一份成功的申报材料。rdep明确认可广泛的高质量证据来源……向申办者提供保证，即在评估超罕见病症的治疗方法时，监管机构将考虑这些多种形式的确认证据。RDEP 基于现有的 FDA 指南rdep明确认可一系列高质量证据来源，包括机制和生物标志物数据、相关的非临床研究、药效学证据、自然史数据、扩展访问数据和病例报告，为申办者提供保证，即监管机构在评估用于超罕见疾病的疗法时将考虑这些多样化的确认证据。4为此，RDEP规范了FDA此前在罕见病审批中使用的范式。最近，在2025年11月24日，FDA批准了Itvisma（onasemnogene abeparvovec-brve）用于治疗2岁及以上成人及儿童患者的脊髓性肌萎缩症（SMA），这些患者已被证实SMN1基因存在突变。rdep建立在fda 2023年 draft guidance中建立的先例基础上 用一项充分且控制良好的临床研究来证明有效性，并提供确认证据。2该指南阐明，在特定条件下，一个单一、稳健、受良好控制的试验，辅以相关适应症、真实世界数据（RWD）或强有力的机制合理性所提供的确认证据，可以满足“实质性证据”的法定要求。2025年9月，美国（美国）食品药品监督管理局（FDA）发布了《罕见病证据原则》（RDEP），1一个新的审评流程，旨在为针对超罕见、基因定义性疾病的治疗提供更大的清晰度和可预测性。对于正在开发针对患者群体仅有数十而非数千人的疾病的治疗的申办者而言，该框架承认了一个长期被理解和应对的现实：当随机化困难或不可能时，一个明确且创新证据策略成为临床开发的核心。在这种情况下，面向理解少数患者体验的高质量真实世界证据（RWE），不仅对于识别和表征疾病至关重要，而且对于生成强大、决策级别的证据至关重要。近期出版物中，FDA强调了在极罕见疾病领域机制性依据的重要性。具体而言，2025年11月，该机构宣布了针对个性化治疗的“可解释机制路径”。根据该路径，若申办方能证明在多个接受个性化治疗方案的患者中显示出一致的成功，并有令人信服的机制性证据支持，治疗方案即可获批。随后需开展上市后真实世界证据（RWE）收集，以确认实际应用中的安全性和有效性，并发现生长、发育或疾病进程中的意外问题。3 虽然不同，这条新途径反映了与RDEP目标紧密相符的原则。 表1：FDA针对罕见病的监管途径、指定和参与计划iqvia.com | 3什么时候RDEP是正确的路径？类型目的监管工具符合资格种群适用性标准上市后义务RDEP很可能，取决于案例（例如，LTFU用于CaGT）参与度框架/Pilots<1000名患者美国，危及生命，无充分治疗一个充分 &良好控制研究 + 验证性证据利用灵活启用方法其他形式证据生成加速访问严重情况批准途径确认性 PMRs必需的加速批准更早的基于替代/中间端点对替代品的影响endPoint +确证性试验必需的标称值激励开发针对罕见病<20万以下患者美国激励：税收抵免，减免费用，专有性孤儿名称标准需求批准N/ARDEA试点*参与度框架/Pilots前瞻性新终点罕见的发展疾病以端点为中心，未获批准聚焦主动IND前ND用于罕见病新疗效端点PLAUSIBLE 可信的机构参与度框架/Pilots启用审批定制疗法当随机对照试验不切实际主要稀有严重, 早发性条件临床获益在多个患者 +强力学机制原理强制RWE收藏；持续安全 + 效果监控；附加可能的承诺对于儿童生长/开发风险• 赞助商可以合理地证明一项充分且对照良好的研究 由强有力的证据支持可以建立实际有效性的证据• 这种病是由一种 已知的先天性基因缺陷注意：可能有例外情况。*计划于2027年9月结束试验。缩写：CaGT = 细胞与基因治疗；IND = 新药临床试验申请；LTFU = 长期随访；PMR = 上市后要求；RCT = 随机对照试验；RDEA = 罕见病终点推进；RDEP = 罕见病证据原则；RWE = 真实世界证据；以及，U.S. = 美国。根据一份充分且严格的III期研究的主要证据，以及确认性证据（描述了该产品的作用机制）和Zolgensma（ono- semnogene abeparvovec-xioi）的有效性研究结果（该产品含有相同的活性成分，采用静脉注射剂型），Itvisma展示了确凿的有效性证据。5RDEP将此先例正式化，表明FDA打算未来应用更一致、透明的框架，加速为有深刻未满足需求的群体服务的未来疗法的路径。• 情况危重 ，迅速进展，且目前尚无改变疾病进程的治疗方法rdep 旨在支持所有符合以下所有条件的疗法开发方：• 小于1000名患者 在美国受到影响因此，RDEP通过提供关于证据预期的明确性来补充现有机制，如加速审批、孤儿药指定和罕见病终点推进（RDEA）试点，而不是提供激励或新途径（表1）。 4 | 美国食品药品监督管理局罕见病证据原则（RDEP）：在超罕见药品研发中使用真实世界证据rwe在rdep中扮演核心角色在 d中扮演核心角色• 外部比较臂 源自高质量的真实世界数据可以加强因果推断，当随机化不可行时在赞助商能够获得 RDEP 流程的资格之前，他们必须证明该疾病达到了超罕见患病率阈值。正如 RWE 长期支持孤儿药申请中的患病率估计一样，它也可以用来证实 RDEP 的资格。将医疗索赔、电子健康记录、基因组数据库和患者登记册联系起来，可以产生更精确的疾病负担估计，特别是对于那些未被充分诊断、编码不一致或表型异质性的疾病。• 扩大访问数据和病例报告 增加另一层丰富的上下文信息，捕捉真实世界环境中的早期安全和有效性信号• 患者登记簿 提供纵向结果，支持终点选择，并实现患者查找RWE创造优势——从患者发现到外部控制对于针对超罕见疾病的资助方，RDEP通过使FDA指南中已阐明且在新兴政策中反映的证据预期正式化来增强可预测性，例如强调合理的机制性理由以及与审评部门早期、迭代的互动。该计划还为FDA 2025年9月的 draft guidance on 小群体细胞和基因治疗临床试验的创新设计 ,该文本描述了各种创新方法（例如自适应和贝叶斯设计），以在保持科学严谨性的同时最大化数据效率。6此外，RDEP强调早期投资于登记处、生物库和RWE基础设施的重要性，以支持预先批准和上市后需求，包括FDA预计在似然机制途径等途径下进行真实世界验证。人工智能驱动的分析可以进一步完善这些估算。自然语言处理（NLP）模型可以从非结构化来