医药行业深度研究：小核酸药物，全球产业实现多维突破，中国创新药企展现全球竞争力

小核酸药物：全球产业实现多维突破，中国创新药企展现全球竞争力2025年10月30日证券研究报告·医药行业深度研究本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请参阅最后一页的重要声明。贺菊颖hejuying@csc.com.cnSAC 编号:S1440517050001SFC 编号:ASZ591袁清慧yuanqinghui@csc.com.cnSAC 编号:S1440520030001SFC 编号:BPW879王云鹏wangyunpeng@csc.com.cnSAC 编号:S1440524070020核心观点及摘要核心观点：小核酸药物凭借其可靶向传统不可成药靶点、作用长效等优势，有望成为继小分子和抗体药物后的第三大药物类别。尽管发展历程曾遇挫折，但2014年GalNAc技术的突破为肝靶向递送树立了成功范式，极大激活了产业发展。当前，全球小核酸药物产业正在实现商业化盈利、适应症突破、肝外递送突破、双靶点突破等多维突破。中国公司在此浪潮中与全球产业齐头并进，同频共振，展现出强劲全球竞争力。小核酸药物有望成为第三类药物。在小核酸药物作用机制中，主要为内吞、内体逃逸、基因沉默三步。关键点在于①受体选择：受体丰度、内化速率，②优化递送系统提高内体逃逸效率，③利用化学修饰增强稳定性等。小核酸药物相比其他药物类型的优势有：靶点丰富、特异性强、药物作用长效。对于创新药公司来说，小核酸药物优势还有：研发成功率相对较高、生产相对快速、平台优势明显。回顾小核酸药物的发展并非一帆风顺，也曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。2014年GalNAc技术的发现是激活小核酸药物领域的关键里程碑。为小核酸药物的递送技术树立了一个可借鉴的“样本范式”。肝外递送则代表着下一次更广阔的飞跃。全球小核酸药物产业实现多维突破。①从商业化角度来说，Amvuttra、Leqvio展现重磅药物潜力，全球龙头公司Alnylam今年将有望实现盈利。②从适应症角度来说，25-26年是适应症突破的重要验证期，减重适应症将迎来POC时刻，CNS适应症有望陆续开启探索，从IT走向SC。③从技术角度来说，肝外递送逐步突破。TRiM、AOC等肝外递送方式崭露头角。Avidity研发的AOC药物Del-zota，作为AOC首款药物疗效突出，预计将于2025年底BLA，2026年上市商业化。双靶技术突破，全球首款PCSK9/APOC3双靶点小核酸药物递交临床申请。中国小核酸药企展现全球竞争力。近年来，随着小核酸创新药公司的兴起，国内小核酸在研管线加速增长。中国小核酸创新药企舶望、瑞博已与MNC达成BD交易，展现出中国小核酸的全球竞争力。适应症方面，中国小核酸药物管线此前主要集中在心血管疾病和乙肝等领域。近年来也开始逐步向减重、CNS等领域拓展。从技术角度来说，目前中国和海外的小核酸技术没有代际差，在具体的靶点适应症上具备FIC和BIC的潜力，并正进入FIC、BIC药物加速发展期，预计将在26-27年诞生一批新分子进入IND，有望持续展现全球竞争力。中国小核酸领域相关公司：舶望制药（拟上市）、圣因生物（未上市）、瑞博生物（拟上市）、石药集团、前沿生物、迈威生物等。风险提示：行业政策风险；研发不及预期风险；销售不及预期风险；市场竞争加剧风险。2目录12小核酸药物有望成为第三大类药物小核酸全球产业实现多维突破3中国小核酸企业展现全球竞争力4风险提示小核酸药物有望成为第三大类药物1资料来源：Nature Biotechnology， Frost & Sullivan ，中信建投证券核酸药物可分为小核酸药物和mRNA类药物两类，小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列，广义的小核酸药物既包括RNAi药物（siRNA），也包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等。目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。核酸药物与小分子或者抗体药不同，可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等。为治疗遗传疾病、罕见病、以及慢性病等提供了一种全新的方法，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。小核酸药物：有望成为第三大类药物5小核酸药物作用机制：内吞-内体逃逸-基因沉默资料来源：Nature Biotechnology， 中信建投证券在小核酸药物作用机制中，主要为内吞、内体逃逸、基因沉默三步。关键点在于①受体选择：受体丰度、内化速率，②优化递送系统提高内体逃逸效率，③利用化学修饰增强稳定性，增强其抵抗降解的能力。内吞：药物通过其递送系统上的靶向配体与细胞膜表面的特异性受体结合。结合后，启动受体介导的内吞作用，细胞膜内陷形成内体，将药物-受体复合物包裹并摄入细胞内。内体逃逸：药物被捕获在内体中后，内体会经历一个“成熟”过程，内部环境逐渐酸化，并最终与溶酶体融合。溶酶体内含多种水解酶，能降解大部分药物分子。药物必须在内体与溶酶体融合前成功逃离内体，进入细胞质才能发挥作用。因此，内体逃逸效率是提升药物疗效的关键点之一。基因沉默：成功逃逸到细胞质后，siRNA会被RISC装载复合体识别，一旦找到并锁定了完全互补的靶标mRNA，RISC复合体中的“分子剪刀”——Ago2蛋白就会发挥作用，对靶mRNA位置进行切割。被切割的mRNA片段会迅速被细胞内的其他机制识别为异常分子并降解，从而无法继续翻译合成蛋白质，实现对特定基因的沉默效应。肝细胞表面的ASGPR具有极高的表达量（受体丰度）与极快的内吞循环速率（内化速率），有效补偿了极低的内体逃逸率，确保了有足量的药物分子进入细胞质，从而产生显著的治疗效果。6小核酸药物优势：靶点丰富、特异性强、药物作用长效作用靶点丰富不受靶点成药性限制，理论上各种由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，并且可以及时响应靶基因的突变以进行调整靶向特异性强小核酸药物作用于靶基因转录的mRNA，在疾病上游进行调控，可以实现单碱基水平的编辑，保证药物的特异性。随着递送系统的不断更新，药物靶向性不断优化药物作用长效小核酸药物以mRNA为目标，在体内可以通过多次循环工作持续起效。随着化学修饰技术的不断进步，小核酸药物稳定性不断提高，有望实现以月甚至年为单位的半衰期，减少给药频次，提升患者依从性研发成功率高小核酸药物直接针对靶基因mRNA序列进行设计，从而避免了传统药物开发中的大规模设计、优化、筛选周期，药物设计得以主动进行，研发成功率得以提高。且从动物实验到人体试验有很强的一致性，临床试验阶段高成功率>60%生产相对快速相比小分子药物不需要对复杂的合成路线进行优化、规模化放大生产；相比抗体类药物不需要对蛋白进行修饰，同时也避免了大规模哺乳动物细胞发酵及蛋白纯化，生产相对较快平台优势明显相比小核酸药物序列，其化学修饰、递送系统同样重要，建立以核酸修饰、递送系统为核心的药物研发平台对小核酸药物开发优势明显相比其他