无菌制药的法规形式变化与验证纬度的思考

无菌制药的法规形式变化与验证纬度的思考国际领先的工业环境服务商以终为始 精益建造分享人：周晓玲目录无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度02新附录关注点及主要内容概括01新附录关注点及主要内容概括Begin with the end ，lean construction国际领先的工业环境服务商NMPA新附录关注点以及主要内容概括2025.03.17，NMPA综合司发布了《药品质量管理规范》无菌药品附录公开征求意见。史上最严中小型企业生死劫NMPA新附录关注点以及主要内容概括1.总体内容：与典型的参照文本EU GMP整体相似，但部分章节有拆分或者单独论述。例如，将PQS原则与基本要求合并；将无菌和灭菌工艺单独设立章节；级别确认与环境监测章节合并为第七章；APS纳入了第八章生产管理；将密闭系统、SUS纳入了第十章生产特定技术；增加了相当于延申范围澄清的十二章附则。2. 关于范围：中国无菌附录管理无菌药品和无菌原料药（PIC/S无菌附录适用于所有无菌产品）。国内外有所差别辅料、内包材等参照执行。3.附录的重大突破与革新：以“无菌”和”CCS”为绝对核心，贯穿全生命周期；延申颗粒、内毒素控制； △强调回归初心到“工艺控制与生产流程”：无菌过程本质上也是一种工艺过程； △软件、硬件、人的关系：优先用硬件设备设施保证，而非制度流程的单一控制和人员自觉、软件来凑； △基于风险的监测与污染预防：监测并非越多越好，预防优于控制和事后补救。 △与全球行业趋势：基本一致，强调自动化、密闭环境与隔离生产。4. 明确PUPSIT和SUS：国内外保持了态度的基本一致。无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度Begin with the end lean construction尽 我 所 能 如 您 所 愿无菌药品附录的形式变化115个章节80条条款6条术语解释2010版无菌附录212个章节235条条款33条术语解释2025版无菌附录（征）310个章节294条条款71条术语解释EU GMP无菌附录NMPA GMP无菌附录（征）条款数量主要内容 第一章 范围2无菌药品的范围。需增加附则范围。 第二章 原则8无菌药品的生产的基本要求、包括污染控制策略（CCS）、风险管理、人员要求、物料控制等。 第三章 厂房与设施（不含确认）23无菌药品生产厂房的洁净区级别、设计、气流控制、消毒、屏应技术等要求。 第四章 设备7无菌药品生产设备的设计、安装、维护、清洁和灭菌要求。 第五章 公用系统19水系统、灭菌用纯蒸汽、气体系统等公用系统的设计、运行、维护和监测要求。 第六章 人员16无菌药品生产人员的资质、培训、更衣、行为规范及人员监测要求。 第七章 洁净区的确认和监测35洁净区的确认、环境监测、悬浮粒子和微生物监测的标准及方法 第八章 生产管理47无菌药品生产生产的各个阶段的操作要求、包括最终灭菌产品、非最终灭菌产品、无菌工艺模拟试验等。 第九章 灭菌工艺和灭菌方法38灭菌工艺的验证、热力灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌等方法的要求。 第十章 生产特定技术28成型-灌装-密封技术、吹-灌-封技术、密闭系统、一次性系统等特定技术的应用和要求。 第十一章 质量控制10无菌药品的质量控制要求，包括无菌检查、环境监测、培养基质量控制等。 第十二章 附则2+33无菌辅料和包材生产参照无菌附录的要求，33条术语无菌药品附录的形式变化无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。2010版第十四条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作的关键区域，如无菌配制操作区、灌装区、胶塞加料盘、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域等，A级洁净区应当维持单向气流状态。B级：对于无菌制备和灌装等高风险操作，B级是A级洁净区（不包括隔离器）所处的背景区域。B级洁净区压差应当持续监测。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。2025版（征）4.4 在无菌产品的生产中，洁净室/区分为四个等级。A级：进行高风险操作的关键区域（例如，无菌生产线，灌装区，胶塞加料盘，敞口内包装或在初始气流保护下进行无菌连接）。通常情况下，这种条件是通过局部气流保护实现的，例如BABS或隔离器内的单向流操作台。应证明并确认整个A级区的单向流保护状态。应通过厂房、设备、工艺和程序性设计尽量减少操作人员对A级区的直接干预（例如，不适用隔离器和手套箱技术作为保护）。B级：对于无菌制备和灌装，这是A级的背景洁净室（非隔离器），应持续监测压差，在使用隔离器技术的情况下可考虑低于B级的洁净室。（参见第4.20节）C级和D级：在无菌灌装的无菌产品的生产中执行不太关键步骤或作为隔离器的背景的洁净室。也可用于终端灭菌产品的制备/灌装。（关于最终灭菌活动的具体细节参见第8章）。EU GMP 无菌附录第三章-厂房与设施无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度第二十二条 单向流系统应当进行气流流型研究，非单向流系统在必要时也应当进行气流流型研究。气流流型研究应当可视化，并能够证明所用气流方式不会导致污染风险。气流流型研究应当包括静态和动态（如模拟操作员的干预），其视频记录及研究结果应当归档，并应当根据研究结果制定厂房环境监测规程。应当避免气流方式出现以下可能导致污染的情形：（一）空气从低级别区域进入更高洁净级别区域。（二）空气从洁净程度较低的区域流向洁净程度较高的区域。（三）空气经过设备或人员流向较高洁净级别的区域。第三章-厂房与设施无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度第五章-公用系统第四十四条 公用系统的安装记录应当包括系统的图纸、材质清单、说明书等，并长期保存。通常应当确认以下关键信息：（一）管道的流向、坡度、管径和长度、连接方式。（二）储罐和容器的信息。（三）阀门、过滤器、排水设施、取样点和使用点。第四十九条 注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；在安装前和使用后测试过滤器完整性，并采取措施（如加热）防止过滤器形成冷凝水。无菌药品附录的形式变化—对应验证纬度第五十一条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照规定对水系统进行化学和微生物监测，以确保制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。企业可以根据水系统初始确认的数据制定监测的警戒限度和纠偏限度，并通过再确认、日常监测和异常调查的数据定期评估和更新。制药用水日常监测的取样计划应当符合以下要求：（一）取样计划应当以初始确认、日常监测等数据为依据。（二）取样点应当包括所有出水口、回水口和使用点。（三