小核酸行业：MNC加大BD，慢病 + 肝外领域潜力无限

小核酸行业：MNC加大BD，慢病 + 肝外领域潜力无限证券研究报告证券分析师 ：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn请务必阅读正文之后的免责声明部分证券分析师 ：刘若彤执业证书编号：S0600525040006联系邮箱：liurt@dwzq.com.cn2025年9月24日数据来源：灼识咨询，公司公告，东吴证券研究所整理2核心观点➢小核酸药物特性具备独特优势：小核酸药物以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）等。 小核酸药物主要具备靶标可及性广、靶向性/特异性强、研发效率高、给药间隔长等优势，在精准靶向给药的同时，显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。➢小核酸药物技术突破与研发热潮，迎来绝佳投资机遇：小核酸药物设计需要考虑3大方面，序列设计、化学修饰和递送方式，近年来针对这三点的技术突破，较好地攻克了小核酸的血管内降解及清除、先天免疫激活、跨膜困难、内涵体逃逸、脱靶效应等难题。多款小核酸药物成功获批上市， 展现了针对多靶点良好成药性，具备优异的有效性安全性。其中，Nusinersen 24年销售额16亿美元，是全球首个脊髓性肌萎缩治疗药；Vutrisiran 24年销售额9.7亿美元（yoy+73%），2022年才获批上市；Inclisiran 24年销售额7.5亿美元（yoy+112%），25H1实现收入5.55亿美元（yoy+66%），一路保持高速增长。未来随着针对肝外递送、慢性疾病等领域拓展的技术突破，市场空间想象力还将成倍扩大，迎来小核酸领域绝佳的投资机遇。➢多款小核酸新药获批，市场进入高速爆发期：根据灼识咨询预测，RNAi 疗法全球市场规模由 2018 年的1.2千万美元增加至 2020 年的 3.62 亿美元，CAGR为 449.2%；预计 2030 年将达到 250 亿美元。到 2030 年，RNAi 疗法在常见病及肿瘤领域的市场规模将占总市场规模的 54%。而中国RNAi疗法的市场规模将由2022年的约4百万美元增至2025年的3亿美元以上，CAGR超300%，预计2030年将达到约30亿美元。➢MNC纷纷下注小核酸领域，其中我国小核酸研发实力凸显：全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。与我国药企相关的交易包括，靖因药业与CRISPR近9亿美金的共同开发项目，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。➢当前小核酸上市品种相对较少，中国企业有望抢占全球蓝海市场：截至2025年中，全球共获批上市22款，包括13款ASO药物、7款siRNA药物、2款核酸适配体药物。其中遗传罕见病类目是获批最多的适应症类别，16款小核酸药物是针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病等。我们认为未来，小核酸药物将在更多领域展现其爆发潜力，例如在代谢和心血管等长效慢病用药，罕见病尤其是遗传性疾病的功能性治愈组合，以及肝外递送和神经系统疾病的突破性疗法。我国企业多款创新靶点已进入临床阶段，我们判断将持续向海外输出大额的合作交易。➢建议关注具有自主技术平台、管线布局新颖、或具备出海预期的标的：建议关注悦康药业、热景生物-尧景、石药集团、信立泰、圣诺医药、腾盛博药、成都先导、舶望制药、瑞博生物等等。海外龙头企业包括Alnylam、Ionis、Arrowhead、Avidity等。➢风险提示：创新药疗效不及预期风险、新药研发及审批进展不及预期、竞争格局恶化风险、医保谈判价格不及预期风险、药品销售不及预期、政策的不确定性、全球业务相关风险等。目录二、小核酸药物市场三、小核酸药物疾病领域四、海外小核酸前沿企业一、小核酸药物简介及核心技术五、建议关注标的3六、风险提示一、小核酸药物简介及核心技术➢1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高➢1.2、小核酸药物设计壁垒➢ 1.2.1、序列设计➢ 1.2.2、化学修饰➢ 1.2.3、递送系统➢1.3、小核酸工艺开发壁垒 ➢1.4、小核酸技术研发难点总结数据来源：Nat Rev Drug Discov.，东吴证券研究所整理51.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高➢小核酸药物定义：小核酸药物是由几十个核苷酸串联而成的短链核酸，按作用机制可分为两类：✓以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）、miRNA (微小RNA)、saRNA（小激活RNA）等；✓以蛋白质为靶点的Aptamer (适配体)，可特异性结合靶蛋白，起到类似抗体的功能。➢作用机制：RNA疗法的作用机制与传统的小分子或蛋白类药物非常不同，其作用靶点是RNA，作用方式是通过碱基互补配对与mRNA结合，并调控其表达和剪接，或者模拟内源的mRNA，翻译产生有功能的蛋白。基因治疗核酸药物&小核酸药物小分子&抗体药物药物作用目标小核酸与其他类别药物对比√√√√√√√➢小核酸药物分类：1.ASO（反义寡核苷酸）：进入细胞后靶向mRNA，通过阻断RNA的功能来调节基因表达。两种常用的作用模式：A) 核糖核酸酶 H1（RNase H1）介导的靶标 mRNA 降解；B) 靶标 mRNA 调节（通过剪接转换/空间阻断）。2.siRNA（小干扰 RNA）：能够结合细胞内的Argonaute 2蛋白（AGO2），与Dicer和TRBP组装成为RNA诱导沉默复合体（RISC），与靶mRNA结合并切割断裂，降解后导致靶基因下调。3.miRNA (微小RNA)：与siRNA相似，初级pri-miRNA与Dicer和AGO形成miRISC复合体，结合mRNA降解，形成空间位阻抑制翻译。4.saRNA（小激活RNA）：招募RNA诱导的转录激活复合体（RITA complex，包括AGO2、CTR9、RHA和RNAPⅡ）刺激靶基因转录的启动和延伸。5.RNA适配体（Aptamer）：有三维结构，能够直接和蛋白质，小分子等结合产生作用。61.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高类别ASOsiRNAmiRNAAptamer长度组成 18~30个核苷酸，单链19~23个碱基对，双链约22个核苷酸，双链（前体为单链）20~100个核苷酸，单链作用机制RNase H介导的靶mRNA降解；形成空间位阻，阻碍蛋白翻译等切割mRNA抑制/裂解mRNA抑制目标蛋白质的生物活性优势•高特异性•合成方便•功能多样•递送容易•高特异性•高活性•低免疫原性•合成方便•与人体miRNA功能类似，将其导入病理细胞，可恢复其正常生理功能•高特异性•高亲和力•低免疫原性•低生产成本局限性•脱靶效应•药效一般比抗体弱•脱靶效应•由于低互补性，miRNA常常与靶基因不完全配对，可同时调控多个靶基因的表达•相比抗体药物，疗效不占优势首次获批 19982018未上市2004商业化获批药物数量最多，13款获批上市，是核酸药物的重要领域7款siRNA药物上