药物化学期刊JMC Annotation专栏重磅药物分析

药物化学期刊JMC Annotation专栏重磅药物分析智慧芽生物医药2025年02月智慧芽生物医药2025年02月引言在制药行业，研发创新药物是一项充满机遇与挑战的任务。从最初的先导化合物发现到最终的新药上市，整个过程需要投入大量资源，并经历漫长的研究与验证阶段。然而，近年来，随着各种先进技术的快速发展，药物研发正迎来一个全新的时代。计算机辅助药物设计、高通量筛选、结构生物学和人工智能等手段的应用，极大地提高了新药发现的效率，使得众多疾病领域都涌现出了令人瞩目的创新成果。制药企业正在将目光聚焦于肿瘤学、免疫学、代谢疾病及呼吸系统疾病等热门领域。这些领域不仅存在巨大的市场需求，也为开发高选择性、高效性、低毒性的创新药物提供了广阔的空间。为了紧跟行业动态，把握新药开发机遇，企业需要密切关注权威期刊对最新研究进展的报道。《Journal of Medicinal Chemistry》 (JMC) 是药物化学领域的顶级期刊，其Annotation 专栏专注于介绍具有重大临床和商业价值的新型药物分子。通过对这些进入临床试验或展现出独特构效关系的药物进行深入分析，Annotation专栏为制药企业提供了极具参考价值的信息，帮助其优化新药开发策略，把握市场机遇。本报告精选了JMC Annotation专栏报道的七款极具代表性的创新药物（），涵盖了共价抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、受体选择性激动剂、高度 CNS入脑等药物。研发的公司包括。通过系统分析这些药物的研发过程，我们不仅可以深入了解其临床应用潜力，也能洞察其商业化前景与挑战。接收时间在2024年12月前，临床暂未失败Chiesi Farmaceutici S.p.A.、Galapagos、Scorpion Therapeutics、Kymera Therapeutics、Aligos Therapeutics、AstraZeneca和Mitsubishi Tanabe Pharma2目录第一章 JMC Annotation重磅药物分析041.1 CHF-6550：MABA吸入制剂用于COPD和哮喘治疗1.2 GLPG3667：选择性TYK2抑制剂用于自身免疫疾病1.3 STX-721：EGFR/HER2 Exon20ins 选择性抑制剂1.4 KT-413：IRAK4 降解剂1.5 ALG-055009：THR-β 激动剂用于 MASH 治疗1.6 AZD9574：CNS渗透性PARP1抑制剂1.7 MT-7117：MC1R 激动剂用于红细胞生成性原卟啉症（EPP）治疗第二章 全文总结303第一章 JMC Annotation重磅药物分析5慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种使人衰弱的肺部疾病，其特征为气流受限呈进行性发展，它是最为普遍的肺部疾病，预计到 2030 年将成为全球第三大致死病因。当前的治疗指南强调，在疾病的各个阶段都应使用支气管扩张剂，治疗方法遵循逐步递进的原则，视病情严重程度而定，吸入型β-肾上腺素能激动剂和毒蕈碱（M3）受体拮抗剂是主要的治疗手段。1近期的研究成果已经带来了长效的抗胆碱能拮抗剂（LAMA）以及β2 受体激动剂。通过使用长效β₂受体激动剂（LABA）来实现每日一次给药方案。同时针对这两种 G 蛋白偶联受体（GPCRs）进行治疗可显著提高临床疗效，这促使将 LABA 和长效抗胆碱能药物（LAMA）组合成一种单一装置，例如 Anoro（乌美溴铵（1）和维兰特罗（2））、Ultibro（格隆溴铵（3）和茚达特罗（4））以及 Spiolto（噻托溴铵（5）和奥达特罗（6））等产品。2智慧芽《药物化学期刊JMC Annotation专栏重磅药物分析》(2025年2月）1.1 CHF-6550：MABA吸入制剂用于COPD和哮喘治疗1.1.1  COPD和MABA图1 最高研发状态（交易时）分布图（2021-2023）图片源：Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00298最近，有三种三联疗法产品上市了，它们是将三种活性成分组合成一个单一装置的产物。在这些装置中，长效抗胆碱能药物（LAMA）、长效β₂受体激动剂（LABA）与吸入性糖皮质激素（ICS）进一步结合在一起，这三种成分均通过单一的触发装置进行输送。在众多临床试验（包括 ETHOS、IMPACT、KRONOS、TRIOLOGY 和 TRIBUTE）中，三联疗法已被证实能够有效减轻慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的症状，并预防诸如病情加重和死亡等严重后果。与双联疗法（长效抗胆碱能药物/长效β₂受体激动剂或吸入性糖皮质激素/长效β₂受体激动剂）相比，这种三联疗法能够显著降低病情加重的频率。对于患有COPD且每年出现一次或多次病情加重的患者而言，吸入性糖皮质激素（ICS）的加入尤其有益，并且目前它是针对这一患者群体的三联疗法的主要适应症。此外，能够使用单一设备同时给药三种不同的药物这一可能性，证明能够提高患者的依从性，并增强他们对治疗的依从性，这被视为此类技术进步的又一优势。6智慧芽《药物化学期刊JMC Annotation专栏重磅药物分析》(2025年2月）图2 进入临床阶段的MABA的结构图片源：Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00298然而，将更多药物整合到一个单一装置中是一项艰巨的任务，这涉及到多种潜在问题，因为构成该制剂的三种活性分子具有不同的性质和作用机制。出于减少三联和双联疗法固有的技术复杂性的需要，科学家们提出了单个异双功能化合物的概念，其结构中嵌入了两种不同的药理学特性，能够取代固定剂量组合。因此，出现了MABA （Muscarinic Antagonist and β2 Agonist）这一概念，即一种双拟胆碱拮抗剂/β2 肾上腺素受体（AR）激动剂分子，其中两种LABA和LAMA药物骨架通过共价键连接在一起。在 MABA策略所带来的诸多优势中，有两点值得一提：（i）相较于固定剂量的长效抗胆碱能药物/长效β₂ 受体激动剂组合，MABA策略的临床开发流程更为直接，这得益于其单一的药代动力学特征；（ii）能够利用 GPCRs 的别构腔，从而增强药效。属于MABA类别的三种单分子、双药理作用化合物已进入二期临床阶段：巴特芬特罗（GSK961081）（7）、纳瓦芬特罗（AZD8871）（8）以及 CHF-6366（9）。巴特芬特罗（batefenterol）在剂量≥150 微克时被证明能有效促进肺功能改善，效果与每日一次服用 62.5/25 微 克 的 乌 美 溴 铵 /维 兰 特 罗 相 当 ； 而 纳 瓦 芬 特 罗（navafenterol）在 COPD 患者中每日一次服用 600 微克时，在 FEV1 增加方面表现与每日一次服用 62.5/25 微克的乌美溴铵/维兰特罗相当。1然而，这两种药物都已停用，可能是因为这两种药理成分（M3 或 β2）药物的药效动力学特征不同，其中一种活性可能占主导地位，从而妨碍了在需要时调整剂量。在之前的文章中，Chiesi Far