医药生物行业全球前沿创新药专题报告：再看RAS突变，pan-RAS抑制剂

医药生物 / 行业专题报告 / 2024.12.03 请阅读最后一页的重要声明！ 全球前沿创新药专题报告 证券研究报告 投资评级:看好(维持) 最近 12 月市场表现 分析师 华挺 SAC 证书编号：S0160523010002 huating@ctsec.com 分析师 赵千 SAC 证书编号：S0160524020001 zhaoqian@ctsec.com 相关报告 1. 《医药生物行业 2025 投资策略》 2024-11-29 2. 《2024 年 10 月原料药相关价格情况》 2024-11-13 3. 《创新医药行业周报》 2024-11-05 再看 RAS 突变：pan-RAS 抑制剂 核心观点 ❖ 初代 KRAS 抑制剂缺陷之一：仅抑制 RAS OFF 效果不佳，关键在于同时抑制 RAS ON&OFF：正常细胞中，RAS 蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控；而突变形式的 RAS 蛋白，可以在没有上游激活信号的情况下始终保持“ON”状态，导致细胞不受控制地生长。目前已上市的初代 KRAS 抑制剂主要通过结合 KRAS G12C 突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的，然而仅抑制 OFF 状态带来显著局限：只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。因此靶向 RAS 蛋白的关键在于同时抑制 ON 和 OFF 两种状态的 RAS 蛋白，目前策略是同时靶向 Switch I/II两个口袋。 ❖ 初代 KRAS 抑制剂缺陷之二：选择性抑制单一突变类型、应用空间有限，pan-RAS 抑制剂打开适应症空间：RAS 突变类型众多，且在不同的癌种中突变概率差异显著。目前已上市的初代 KRAS 抑制剂仅选择性靶向G12C 这一个突变类型，适应症也主要局限于 G12C 占比相对较高的 NSCLC这一红海适应症，对于 G12D/V 占大多数的胰腺癌与结直肠癌束手无策，而pan-RAS 抑制剂相较于单突变 KRAS 抑制剂的患者池所覆盖的患者人群更广阔。 ❖ pan-RAS 抑制剂领头羊 RMC-3236 读出亮眼数据，蓝海市场胰腺癌有望迎来新突破：RMC-3236 作为全球 pan-RAS 抑制剂的领头羊近期率先读出1 期数据，单药治疗 2L+胰腺癌患者取得了非常亮眼的数据。可以看到无论是疾病响应（ORR 及 DCR）还是患者实际临床获益（PFS 及 OS），RMC-3236治疗组和现有标准疗法化疗相比都有显著优势（非头对头比较），随着 OS 数据的进一步成熟以及未来 3 期数据的读出，RMC-3236 有望替代化疗成为 2L+ 胰腺癌标准疗法，为胰腺癌新突破。 ❖ 投资建议：建议关注国内同靶点布局企业的临床研发进度：璎黎药业、百济神州、泽璟制药和加科思。 ❖ 风险提示：临床研发进度不及预期、新药上市审评审批速度不及预期、市场竞争格局恶化。 -30%-20%-9%2%12%23%医药生物沪深300上证指数 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 行业专题报告/证券研究报告 1 再看 RAS 突变 ................................................................................................................................................ 4 1.1 仅抑制 RAS OFF 效果不佳 ...................................................................................................................... 4 1.2 如何同时抑制 RAS ON&OFF ................................................................................................................. 5 1.3 下一代 RAS 抑制剂: Pan-RAS 抑制剂（广泛性 RAS 抑制剂） ...................................................... 6 2 蓝海适应症：PDAC（胰腺癌）.................................................................................................................. 7 2.1 PDAC 存在极大临床未满足需求 ............................................................................................................ 7 2.2 RAS 是 PDAC 主要驱动基因................................................................................................................... 8 3 全球 Pan-RAS 抑制剂布局情况 ................................................................................................................... 9 4 Pan-RAS 抑制剂先行者：RMC-6236 ...................................................................................................... 10 4.1 REVOLUTION 的“三复合物”平台 .................................................................................................. 10 4.2 RMC-6236 临床 1 期结果 ........................................................................................................................11 4.3 RMC-6236 临床 3 期设计方案及时间表 .............................................................................................. 14 5 风险提示 ................................................................