ADC药物系列专题（一）：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑

0ADC药物系列专题（一)：由同质化走向多元化，联合疗法鸣枪起跑2023年7月22日证券研究报告 | 行业深度证券分析师姓名：陈铁林资格编号：S0120521080001邮箱：chentl＠tebon.com.cn研究助理姓名：李霁阳邮箱：lijy7@tebon.com.cn证券分析师姓名：刘闯资格编号：S0120522100005邮箱：liuchuang@tebon.com.cn1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。010203ADC开启癌症靶向治疗新时代ADC模块化设计促进多样组合ADC靶点由同质化走向多元化目 录CONTENTS2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01ADC药物开启癌症靶向治疗新时代3抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代ADC药物=1+1＞2 抗体-药物偶联物（ADC）通常由抗体、共价接头和细胞毒性药物组成，单克隆抗体通过化学接头共价连接到细胞毒性药物上。它结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点，能够实现对癌细胞的准确高效消除，已成为抗癌药物研发的热点之一。 早在20世纪初，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）就首次提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接靶向特定靶点进入细胞中来治疗疾病，克服化疗的严重副作用与抗体药物治疗效果的不足。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐加明）用于成人急性髓系白血病（AML），这标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。图：ADC药物结构图：ADC药物发展历程资料来源：Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy, Zhiwen Fu et al.，Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Dumontet, C et al.，辉瑞官网，健康界，德邦研究所 化疗药物：脱靶效应导致严重的副作用 抗体药物：与化疗相比治疗效果不佳，对癌细胞的致死性较差4抗体药物偶联物：开启癌症靶向治疗新时代抗体偶联药物关键元件：抗体、接头、细胞毒性药物资料来源：Antibody–drug conjugates come of age in oncology. Dumontet, C et al.， Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates Alain Beck et al.，德邦研究所图：ADC发挥作用的关键步骤 单克隆抗体：与肿瘤细胞表面表达的抗原结合从而靶向肿瘤部位。 共价接头：确保有效载荷不会过早释放到血液中，而是在肿瘤细胞内释放。 细胞毒性药物：通过靶向关键成分（DNA、微管、拓扑异构酶 1）诱导肿瘤细胞凋亡。 ADC体内杀伤肿瘤的关键顺序步骤： 通过抗体与肿瘤细胞表面优先表达的抗原结合，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合; 靶抗原在与相应抗体结合后形成ADC-抗原复合物进内化进入细胞; 抗体部分的溶酶体降解; 在细胞质内释放细胞毒素靶向杀伤肿瘤细胞 旁观者效应：一小部分有效载荷可能在细胞外环境中释放（可裂解linker在特定条件下裂解），在那里它可以被邻近的细胞吸收 ADC三个关键元素的作用：5ADC药物更新迭代，已进入4.0时代更新迭代快速，治疗窗口有效扩展资料来源：医药魔方，德邦研究所 ADC药物研发已进入4.0时代，关键要素持续优化：ADC 药物组成要素多，且具有模块化的特点，随着不同组成部件的优化改良，ADC药物的更新迭代进入快速发展阶段，ADC药物的治疗窗口得到有效扩展。2000:吉妥珠单抗奥唑米星(Mylotarg) 2011:维布妥昔单抗(Adcetris) 2019:维泊妥珠单抗(Polivy) 2019:德曲妥珠单抗(Enhertu) 第一代第二代第三代第四代 第一代ADC：采用鼠源抗体+高活性payload+不稳定linker+非定点偶联策略，免疫原性高，为不同DAR值组分的混合物，代谢不稳定，安全窗窄，成药挑战较高。 第二代ADC：采用人源化抗体+高活性payload+稳定linker+随机偶联策略，免疫原性低，代谢稳定性大幅提高，治疗指数提高。 第三代ADC：为定点定量偶联技术，采用低DAR值、高活性payload的策略，代谢稳定性、均一性好。 第四代ADC：技术采用高DAR值（4-8）、中低活性payload策略，payload具有较高的旁观者效应，最重要的特点是对肿瘤表面抗原低表达和高表达抗原肿瘤都具有很好的疗效。 迭代方向：特异性增加、毒性分子有效性增加、均质性增加、linker稳定性增加 创新动态：抗体可偶联小分子药物机制及类型多样化、抗体的类型页由单抗向双抗、多肽拓展图：ADC药物的更新迭代6实体瘤血液瘤获批各半，ADC药物研究百花齐放全球15款ADC药物获批上市，其中7款中国获批资料来源：医药魔方，A comprehensive review of key factors affecting the efficacy of antibody drug conjugate. Anupama S.et al,德邦研究所 截至2023年6月24日，全球范围内已经获批的ADC药物共15个。其中治疗血液系统肿瘤的ADC药物有7个，治疗实体瘤药物8个。包括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有7款ADC药物在中国获批上市。公司商品名全称上市地区靶点抗体linkerPayloadDAR适应症辉瑞Mylotarg® 吉妥珠单抗奥唑米星US/EUCD33IgG4可裂解卡奇霉素2-3AML（急性髓系白血病）武田Adcetris®维布妥昔单抗CN/US/JP/EUCD30IgG1可裂解MMAE4HL（霍奇金淋巴瘤），PTCL（外周T细胞淋巴瘤），AITL，s/pcALCL罗氏Kadcyla®恩美曲妥珠单抗CN/US/JP/EUHER2IgG1不裂解DM13.5HER阳性乳腺癌辉瑞Besponsa®奥加伊妥珠单抗CN/US/JP/EUCD22IgG4可裂解卡奇霉素5-7ALL（急性淋巴细胞白血病）阿斯利康Lumoxiti®帕克莫单抗撤市CD22IgG1可裂解PE38/HCL（毛细胞白血病）罗氏Polivy®维泊妥珠单抗CN/US/JP/EUCD79bIgG1可裂解MMAE3.5DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）SeagenPadcev®维恩妥珠单抗US/JP/EUNectin-4IgG1可裂解MMAE3.8尿路上皮癌第一三共Euhertu®德曲妥珠单抗CN/US/JP/EUHER2IgG1可裂解Dxd7-8HER2阳性乳腺癌，GC，GEJC，非小细胞肺癌吉利德Trodelvy®戈沙妥珠单抗CN/US/EUTROP2IgG1可裂解SN387.6三阴性乳腺癌，尿路上皮癌，HR阳性乳腺癌GSKBlenrep®BelantambmafodotionUS/EUBCMAIgG1可裂解MMAF4MM(多发性骨髓瘤)ADCTZynlonta®Loncastux