GLP-1系列专题：多肽药物研发演变

本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 1 GLP-1 系列专题 多肽药物研发演变 2023 年 07 月 22 日 ➢ 多肽类药物优势明显，适应症范围广：多肽类药物分子量介于化学药与蛋白质药物之间，具有双重优势。从治疗效果上看，其与蛋白质药物类似，具有副作用小、特异性强、疗效好等优势；从药品制备上看，可以采用化学合成工艺，其与化学药相似，具有结构确定、质量可控等优势；从适应症上看，多肽类药物可用于免疫、肿瘤、心血管等多个治疗领域。 ➢ 已上市 GLP-1 药物根据半衰期可分为短效及长效。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列 GLP-1 受体激动剂。目前短效 GLP-1 产品需要每天注射，而改良后的 GLP-1 药品半衰期大幅度延长，变为每周注射长效 GLP-1 药物，使患者的依从性大幅度提升。 ➢ 延长 GLP-1 药物半衰期使 GLP-1RA 的作用时间大大延长。由于天然结构的 GLP-1 半衰期短，需频繁给药，造成使用上的不便，因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来，包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰、PEG 修饰、微球制剂技术等。 ➢ GLP-1 RA 采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期：艾塞那肽和利司那肽通过改变第 2 或 3 个 N 端位置的氨基酸，使其降低被 DPP-4 酶清除的可能，从而延长半衰期。利拉鲁肽通过脂肪酸修饰延长药物半衰期。目前长效的 GLP-1 修饰技术包括：脂肪酸链修饰（司美格鲁肽）、融合 Fc 片段技术（度拉糖肽）、PEG 修饰技术（洛塞那肽）。此外，微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。 ➢ 司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来，是目前药物半衰期最长的 GLP-1RA：司美格鲁肽是 GLP-1 (7-37)链上 8 位的 Aib 取代了 Ala，34 位的 Arg 取代了 Lys，26 位的 Lys 接上十八烷酸脂肪链。与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但司美格鲁肽经过短链的 PEG 修饰，亲水性大大增强。PEG 修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖 DPP-4 酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果，因此延长了药物半衰期，仅需每进行一次皮下注射。 ➢ 投资建议：建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注：信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝，诺泰生物、药明康德、圣诺生物等。 ➢ 风险提示：产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，政策风险，仿制药风险，集采风险。 推荐 维持评级 [Table_Author] 分析师 王班 执业证书： S0100523050002 邮箱： wangban@mszq.com 研究助理 王维肖 执业证书： S0100123050028 邮箱： wangweixiao@mszq.com 相关研究 1.IVD 行业事件点评：民营经济利好文件发布，企业应收账款收回受益-2023/07/22 2.医药专利系列研究（一）：K 药、O 药专利纠纷全梳理-2023/07/19 3.流感疫苗行业动态报告：关注三季度流感疫苗供给紧张-2023/07/18 4.医药行业周报：半年报业绩期，聚焦医药板块持续经营向上-2023/07/16 5.医药行业周报：聚焦半年报，关注医药创新与中医药-2023/07/09 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 2 目录 1 多肽类药物简介 ....................................................................................................................................................... 3 1.1 多肽药物 .............................................................................................................................................................................................. 3 1.2 多肽类药物发展史 ............................................................................................................................................................................. 3 1.3 靶向蛋白-蛋白互作的多肽药物研发策略 ...................................................................................................................................... 4 1.4 多肽药物发现策略 ............................................................................................................................................................................. 5 1.5 多肽药物的药物化学策略 ................................................................................................................................................................. 6 1.6 多肽药物市场 ...................................................................................................................................................................................... 7 2 多肽类药物 GLP-1 研发历史梳理 ............................................................................................