IgA肾病全景图：国内百万级患者基数，IgAN掘金之路待启航

IgA肾病全景图 —国内百万级患者基数，IgAN掘金之路待启航证券研究报告2024年05月14日证券分析师请务必阅读正文后免责条款医药行业 强大于市（维持）叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001 邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN何敏秀 投资咨询资格编号:S1060524030001 邮箱：HEMINXIU894@PINGAN.COM.CN投资要点1IgA肾病不同国家地区流行病学差异大，亚洲地区发病率高，国内存量患者百万级别。IgA肾病主要特征为免疫球蛋白A（IgA）在肾脏中的积聚，无症状血尿伴不同程度的蛋白尿是最常见的临床表现，疾病多始发于青壮年，20-40岁患者占比约80%。IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾病约35%-50%。从患者数来看，据沙利文报告数据全球IgA肾病患者人数由2015年的880万人增加至2020年的930万人，其中我国约占220万人；预计2030年全球患病人数达到1020万人，中国约达240万人。在美国IgA肾病属于罕见病，患者基数不大，仅约13万-15万患者数，相比之下，我国确诊为IgA肾病的存量患者数百万级别，群体基数庞大。IgA肾病目前尚无特异性治疗方法，主要仍是以控制血压及蛋白尿，延缓肾功能及疾病进展为主要目标。2021版KDIGO指南指出对于蛋白尿>0.5g/d患者推荐长时间使用血管紧张素转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体拮抗剂ARB治疗，目标是达到蛋白尿<1g/d；若经过3-6个月支持治疗后，尿蛋白仍大于等于1g/d，且eGFR>50ml/min的患者，可使用持续6个月的糖皮质激素治疗，但由于长时间使用糖皮质激素存在众多不良反应，糖皮质激素治疗IgA肾病中高进展风险患者仍存在一定争议；指南对于免疫抑制剂治疗IgA肾病推荐程度较低，仅当IgA伴新月体形成且肾功能下降较快时使用，目前用于治疗IgA的免疫抑制剂主要包括环磷酰胺CTX、吗替麦考酚酯MMF、他克莫司等。从IgA肾病“四重打击假说”发病机制出发，治疗原发性IgA肾病创新疗法可分为四大类。IgA肾病发病机制目前尚未明确，相对比较公认的为“四重打击假说”，针对该假说的各个步骤，可将治疗原发性IgA肾病疗法分为几大类：（1）抑制过度的黏膜免疫反应，从源头减少免疫原的产生，代表性药物为云顶新耀已获批上市产品耐赋康（2023年11月大陆获批），其完整2年临床3期观察到持久的蛋白尿下降作用，且显著减少eGFR下降。（2）B细胞因子（BAFF/APRIL）抑制剂：消除产生抗体的b细胞并减少自身抗体的产生，进度偏后期项目有泰它西普（BAFF&APRIL双重抑制剂，荣昌生物，临床3期）、阿塞西普（BAFF&APRIL双重抑制剂，vera Pharmaceutical，临床3期）、zigakibart（单靶点APRIL，诺华，临床3期）、sibeprenlimab（单靶点APRIL，Otsuka，临床3期）、povetacicept（BAFF&APRIL双重抑制剂，Vertex，预计24H2进入临床3期）。（3）内皮素/血管紧张素拮抗剂：扩张血管降低血压。双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂sparsentan（Travere）于2023年2月在美获加速批准，2024年3月提交补充新药申请；诺华收购Chinook的内皮素受体拮抗剂Atrasentan预计2024年在美提交上市申请；国内智康弘义SC0062进入临床2期。（4）补体系统靶向治疗：抑制补体活化路径，降低机体免疫和炎症反应发生。其中诺华iptacopan（靶向CFB）临床3期达到中期分析主要终点，预计2024年在美递交加速批准申请；阿斯利康ravulizumab（靶向C5）处在全球3期中；恒瑞医药HRS-5965（靶向CFB）、康诺亚CM338（靶向MASP2）、恒瑞医药SHR-2010（靶向MASP2）均处在临床2期。投资建议：国内IgA肾病发病率相比全球其他国家地区高，国内确诊IgA存量患者百万级别，且目前IgA肾病治疗以支持性治疗为主。患者群体庞大及临床需求未被满足，建议关注IgA肾病产品在研的创新药企如云顶新耀、荣昌生物、康诺亚、恒瑞医药等。风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期。目录C O N T E N T S1：IgA肾病病理、发病机制、现有治疗简介2：IgA肾病创新疗法机制及对应管线3：投资建议：关注在研布局进度领先企业24：风险提示IgA肾病：以IgA沉积为特征的肾小球疾病 IgA肾病主要特征为免疫球蛋白A（IgA）在肾脏中的积聚，无症状血尿伴不同程度的蛋白尿是最常见的临床表现，疾病多始发于青壮年，20-40岁患者占比约80%。IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾病约35%-50%。从患者数来看，据沙利文报告数据全球IgA肾病患者人数由2015年的880万人增加至2020年的930万人，其中我国约占220万人；预计2030年全球患病人数达到1020万人，中国约达240万人。在美国IgA肾病属于罕见病，患者基数不大，仅约13万-15万患者数，相比之下，我国确诊为IgA肾病的存量患者数百万级别群体基数庞大。图表1：IgA肾病病理学概览3资料来源：《Novel Treatment Paradigms:Primary IgA Nephropathy》，平安证券研究所IgA肾病发病机制：“多重打击假说” IgA肾病的“多重打击假说”。IgA肾病的发病机制尚未明确，目前被广泛接受的理论认为，IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制，被称为“多重打击假说”。此假说有4个环节①肾小球IgA属于IgA1亚类，表现为不完全糖基化（半乳糖缺陷型IgA1，Gd-IgA1），首个环节为遗传决定的致病性Gd-IgA1产生并积聚；②免疫系统合成针对这些Gd-IgA1的抗体；③自身抗体与IgA1结合形成免疫复合物；④免疫复合物在肾小球系膜沉积，引起系膜细胞激活并释放醛固酮、血管紧张素Ⅱ、促炎细胞因子（白介素介素IL-6）和生长因子TGF-β，导致系膜细胞增殖和补体途径激活，最终导致肾小球损伤。资料来源：《Immune abnormalities in IgA nephropathy》，平安证券研究所图表2：IgA肾病的“多重打击假说”4IgA肾病现有治疗：优化支持性治疗方案资料来源：KDIGO 2021版指南，《Current treatment of IgA nephropathy》，平安证券研究所图表3：IgA肾病治疗主要方式为优化支持性治疗5 IgA肾病治疗方式主要是优化支持性治疗。尽管IgA临床和病理特点具有高度异质性，但所有IgA患者的共同治疗目标是延缓疾病进展和肾功能进一步下降。2021版KDIGO指南指出对于没有变异形式的原发性IgA患者，治疗方式主要是优化支持性治疗，即控制血压、指导生活方式(包括低盐饮食、戒烟、控制体重、适当运动等)、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEi/ARB）至最大耐受剂量、评估心血管风险，并在必要时启动使用免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂对于IgA的治疗价值仍具有争议，研究认为糖皮质激素