医药行业：肝癌药物治疗及药物研发现状

肝癌药物治疗及药物研发现状证券研究报告兴业证券经济与金融研究院分析师：赵垒（S0190516070007）zhaoleiyjs@xyzq.com.cn徐佳熹（S0190513080003）xujiaxi@xyzq.com.cn报告发布日期：2019年12月30日目 录 CATALOGUE肝癌现有药物治疗：数量有限的靶向药物为主02肝癌治疗进展之免疫单药治疗：曙光乍现03肝癌治疗进展之免疫联合治疗：有望开启新篇章04肝癌流行病学：国内高发，预后较差01肝癌治疗进展之其它在研小分子药物：国内企业差异化布局05风险提示：在研产品获批不及预期及研发失败风险，产品销售不及预期，产品竞争格局变化风险，政策风险01肝癌流行病学：国内高发预后较差 肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。肝癌的发病率逐年升高，已成为第6位常见的恶性肿瘤，且其恶性程度高，在肿瘤相关病死率中居第2位。 在中国，肝癌（HCC）每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均位居全球第一。 HCC发病隐匿、侵袭性高，多数患者在确诊时已为中晚期，加上常合并有基础性病变，若不经治疗患者整体平均生存期仅为3-6个月。我国肝癌流行病学研究：高发性肿瘤资料来源：Nature Reviews，兴业证券经济与金融研究院整理图1、肝癌全球发病率情况图2、全球范围内肝癌死亡率情况资料来源： Nature Reviews ，兴业证券经济与金融研究院整理致病因素：各不相同，预后较差资料来源： 国家癌症中心，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Best Practice & Research Clinical Gastroenterology，兴业证券经济与金融研究院整理 病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生和病毒感染相关）HBV感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV感染（日本等其它东亚地区）黄曲霉感染（非洲、东亚） 环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家） 自身疾病糖尿病肥胖 遗传因素自身免疫性肝炎等图3、容易导致肝癌发生的高危因素图4、国内高发肿瘤情况2012-2015年中国年龄标准化5年相对生存率胰腺癌7.20%肝癌12.10%胆囊癌16.40%肺癌19.70%白血病25.40%骨肿瘤26.50%脑肿瘤26.70%食管癌30.30%胃癌35.10%其他胸部肿瘤36.70%淋巴瘤37.20%卵巢癌39.10%合计40.50%黑色素瘤45.10%鼻咽癌45.50%口咽癌50.40%其他肿瘤53.30%睾丸癌55.20%结直肠癌56.90%喉癌57.70%宫颈癌59.80%前列腺癌66.40%肾癌69.80%子宫体瘤72.80%膀胱癌72.90%乳腺癌82.00%甲状腺癌84.30%图5、国内肿瘤5年生存率资料来源：癌症中心，兴业证券经济与金融研究院整理6HCC分子发病机制：未有主要驱动基因的复杂机制 HCC分子发病机制及其复杂，涉及多条信号通路： （1）信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活（如EGFR,Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt 等途径）。 （2）新生血管异常增生（如VEGFR途径），促进肿瘤生长及进展。资料来源：临床肝胆病杂志，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：Toxicology,兴业证券经济与金融研究院整理表6、参与HCC发生的信号通路图7、参与HCC发生的信号通路7肝癌患者流：肝细胞癌为主，不可切除或发生转移的患者较多肝癌（46.61万）肝内胆管癌（10%，4.7万）不可切除或远处转移（75%-95%，3.5-4.5万）可切除（5%-15%，0.2-0.7万）1）吉西他滨/顺铂联合治疗2）化疗（氟尿嘧啶或吉西他滨为基础）3）氟尿嘧啶化放疗4）局部治疗：放疗或动脉直接治疗5）最佳支持治疗手术，术后辅助化疗（氟尿嘧啶或吉西他滨为基础）含MSI-H肿瘤不含MSI-H肿瘤帕博立珠单抗NCCNNCCN其他：混合细胞型肝癌（5%，2.3万）肝细胞癌（85%，39.6万）可切除（5%-15%，2-6万）不可切除或远处转移（75%-95%，33-38万）手术、局部治疗（放疗）、移植可移植不可移植（晚期）移植1）首选局部治疗2）全身治疗:仑伐替尼、索拉非尼、化疗二线1）瑞戈非尼（索拉非尼治疗后，仅推荐Child-Push A）2）纳武单抗（仅推荐Child-Push A或B7）一线CSCONCCN1）Child-Pugh A级:索拉非尼、仑伐替尼、奥沙利铂为主的系统化疗2）Child-Pugh B级:现代中药制剂、传统中医辨证论治，最佳支持治疗，舒缓治疗NCCNCSCO1）Child-Pugh A级:瑞戈非尼、PD-1单抗（纳武利尤单抗、派姆单抗等）、卡博替尼、雷莫卢单抗2）Child-Pugh B级:现代中药制剂、传统中医辨证论治，最佳支持治疗中华外科协会吉西他滨联合钼类抗肿瘤药（顺钼、奥沙利钼等）和（或）替吉奥，加用埃罗替尼可增强治疗效果资料来源：CSCO指南，NCCN指南，兴业证券经济与金融研究院整理图8、肝癌患者流梳理 早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等。 肝癌患者中，仅有20%可以接受手术治疗，但手术切除的5年生存率不理想，＞70%患者在5年内出现复发。同时，超过80%患者一经发现就属于晚期，治疗方案选择非常有限，预后较差。 目前，HCC的一线治疗药物少，可选方案有限，客观缓解率低，生存获益有限。 一线治疗失败后，二线治疗捉襟见肘，药物可及性差。药物治疗现状：早期局部治疗，后期方案选择有限资料来源：ESMO，CSCO指南，兴业证券经济与金融研究院整理图10、国内肝癌晚期系统用药指南图9、肝癌不同阶段及治疗手段资料来源：ESMO，CSCO指南，兴业证券经济与金融研究院整理02肝癌现有药物治疗：数量有限的靶向药物为主10索拉非尼：多靶点酪氨酸酶抑制剂+一线用药 索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。 作用机制：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。 由于受到竞品冲击，2016年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，2018年实现全球销售收入7.12亿欧元，同比去年下滑14.63%。反观国内市场，索拉非尼在中国公立医疗机构终端的销售额仍保持稳定增长，被纳入2017版国家医保目录后实现了进一步放量，2017-2018年样本医院分别实现销售额1.95亿和3.61亿，同比分别增长7%和85%。图11：索拉非尼历年全球销售额（百万欧元）图12：2014-2017年索拉非尼国内销售情况(百万元）资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理资料来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理02004006008001000120014002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2