罕见疾病药物临床药理学研究技术指导原则

国家药品监督管理局药品审评中心 2025 年 6 月 一、前言 ................................................................................... 1 二、一般考虑 ........................................................................... 2 三、 研究设计的基本考量 ..................................................... 4 （一）研究人群 .................................................................. 4 （二）受试者样本量 .......................................................... 6 （三）药效学指标 .............................................................. 6 （四）用药方案 .................................................................. 7 四、不同分子类型药物的研究考虑 ........................................ 7 （一）基因治疗药物 .......................................................... 8 （二）细胞治疗药物 .......................................................... 8 （三）小分子药物 .............................................................. 9 （四）其他类型药物 ........................................................ 10 五、沟通交流 ......................................................................... 10 六、参考文献 ......................................................................... 11 1 一、前言 罕见疾病患病率低，儿童期起病多，具有巨大未被满足的治疗需求。然而罕见疾病药物研发难度高，其中的瓶颈之一就是罕见疾病药物上市前的临床试验在设计、执行和数据分析等层面均存在诸多现实困难和挑战。 本指导原则中述及的罕见疾病，原则上以国家相关部门发布的概念和范围为准，亦可与国家药品监督管理局进行沟通讨论。临床药理学和定量药理学在加速罕见疾病药物研发方面发挥至关重要的作用。临床药理学研究通过临床药代动力 学 （ Pharmacokinetics, PK ） 研 究 和 药 效 动 力 学（Pharmacodynamics, PD）研究获得药物与人体相互作用的基本信息，可以探索和验证药物作用机制（Mechanism of Action, MoA），支持开展概念验证（Proof of Concept, PoC）研究，为潜在临床有效性和安全性以及剂量-暴露-效应关系等提供关键信息。临床药理学研究评估内在因素（例如，年龄、体重、种族、性别、遗传学、肾脏和肝脏功能等）和外在因素（例如，食物效应、合并用药等）对 PK 和 PD 的影响。研究结果可为临床试验设计提供依据，例如选择受试者人群，优化用药方案等，并指导说明书撰写。 本指导原则适用于化学药品和生物制品的罕见疾病药 2 物研发。本指导原则旨在阐明罕见疾病药物临床药理学研究的一般考量，为罕见疾病药物研发过程中科学合理开展临床药理学研究提供指导，为整体研发策略和新药评价提供科学依据。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善和更新。应用本指导原则时，建议同时参考《创新药临床药理学研究技术指导原则》《模型引导的药物研发技术指导原则》《群体药代动力学研究技术指导原则》《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》《模型引导的罕见疾病药物研发技术指导原则》等相关指导原则。 二、一般考虑 新药临床药理学研究通常包含多个研究项目。一般而言，基于回答科学问题为目的，常规的临床药理学研究也需在罕见疾病药物上市前开展。但需关注的是，考虑到罕见疾病特点和药物研发的挑战，某些分子类型的药物可能由于特殊原因和考虑，在上市前难以或暂时无需完成全面的临床药理学研究。此时，应基于“具体疾病具体药物具体问题具体分析”原则进行综合考虑。具体研究内容取决于以下因素：药物分子类型、理化性质、PK/PD 特性、年龄、性别、器官损害对药物 PK 的潜在影响，食物、合并用药等引起的潜在相互作 3 用、药物的预期安全性以及患者的疾病特征及合并症，等。 罕见疾病药物获取临床试验数据的机会有时非常有限，开展合适的非临床研究有助于推进药物研发进程和获取支持性数据。因此，应充分重视并利用非临床数据，可采用模型引导的药物研究（Model- Informed Drug Development, MIDD）方法进行外推，以补充临床试验数据的不足。 考虑到罕见疾病患者的稀缺性，为最大程度收集罕见疾病患者的药物相关数据，在首次进行患者研究之前，应充分挖掘和利用已有数据，包括但不限于非临床研究数据、流行病学数据、已有健康受试者数据、其他非罕见疾病适应症患者数据、真实世界研究、以及作用机制和/或适应症相同的药物等多方来源数据。通过非临床向临床等转化研究，多方面探索和预测具有可接受获益风险比的起始剂量和暴露量范围，探索新药的有效性和安全性等。转化研究将有助于增加基础证据，增强临床试验设计的合理性和结果的可靠性，为后续研究和申报上市的用药方案提供科学依据。 目前大部分罕见疾病的基础研究仍然不足，对自然病史及其进展的认知也较为有限。疾病异质性和患者病理生理学的个体间差异相对较大，导致新药体内 PK 特性以及临床效应差异很大，同时由于临床试验只能通过较少甚至极少数量罕见疾病患者开展，最终导致获得的临床试验数据有时不能真实可靠反映新药对于目标适应症整体人群的临床安全有 4 效性情况。因此，罕见疾病药物上市后需要视情况继续开展相关研究，进一步确证药物的获益和风险，考察内在、外在因素的影响，比如在罕见疾病亚群体患者（如伴随有肝功能不全的罕见疾病患者）中的用法用量问题。 充分的流行病学调查结果、对现有治疗手段的了解以及对研究药物的基本认知等有助于合理制定罕见疾病药物的研发策略。在制定包括临床药理学的临床研发计划时，应充分考量目标适应症人群的流行病学等基础数据。 对于全球研发的罕见疾病药物，中国鼓励开展早期临床试验以及增加参与罕见疾病药物临床试验的数