GLP1R 小分子激动剂专利 fast follow 策略

GLP1R 小分子激动剂专利 fast follow 策略智慧芽生物医药2025 年 9 月第一章 前言03第二章 GLP1和GLP1R功能和机制通路042.1 GLP1和GLP1R功能2.2GLP1和GLP1R的机制通路第三章 案例分析06引用18目录3第一章 前言2025年8月5日。辉瑞宣布其口服GLP-1受体激动剂PF-06954522停止开发，辉瑞宣称PF-06954522的停止是决策调整而非有任何不良反应。之前辉瑞两款口服GLP-1受体激动剂Lotiglipron和Danuglipron因肝损伤风险终止研发。这标志着辉瑞小分子GLP-1管线全面退出减重药物竞争。而仅仅过了2天后，8月7日礼来宣布其口服小分子激动剂的临床III期结果。帮助肥胖患者体重最多减少了11%，低于市场预期，因此股价大跌。辉瑞和礼来是小分子GLP-1受体激动剂开发的领导者，因此对于口服小分子GLP-1受体激动剂的研发是一个重大挫折。恒瑞小分子GLP-1受体激动剂通过NewCo出海，诚益生物小分子GLP-1受体激动剂授权给阿斯利康，翰森制药小分子GLP-1受体激动剂授权给默沙东，石药集团小分子GLP-1受体激动剂授权给Madrigal，信达生物也申报了小分子GLP-1受体激动剂等等。下文我们会从专利角度来探讨GLP1R小分子激动剂fast follow策略。GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略4GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略第二章 GLP1和GLP1R功能和机制通路一、GLP1和GLP1R功能介绍图1  百科问答agent介绍 GLP1 和 GLP1R在智慧芽eureka平台中的生物医药agent板块中，用百科问答agent选择深度+全部数据源模式提问：GLP1 和GLP1R 功能介绍，得到结果如上图所示。回答参考来源均来源于论文文献。当前研究中，除了探索 2 型糖尿病和肥胖，也正在探索 和 在更广泛疾病领域的潜在应用，包括和等。此外，研究者们也在开发新型，如口服制剂和长效制剂，以提高患者依从性和治疗效果。GLP-1GLP-1R神经退行性疾病、心血管疾病非酒精性脂肪肝GLP-1R激动剂针对肥胖和相关并发症的 GLP-1 药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的小分子上。小分子药物可能具有多种优势，例如改善组织渗透性、延长半衰期以及降低生产成本。5GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略二、作用机制图2  百科问答agent介绍小分子 GLP-1 受体激动剂的作用机制目前除了已经上市的多肽类药物包括司美和替尔泊肽等，肥胖和相关并发症的 GLP-1 药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的小分子上。小分子药物可能具有多种优势，例如改善组织渗透性、延长半衰期以及降低生产成本。如图2所示，从作用机制来看，与多肽激动剂不同，小分子 GLP-1R 激动剂通过与受体的跨膜区域结合来激活GLP-1R。研究表明，这些小分子可能与受体的变构位点结合，而不是与 GLP-1 的正构结合位点竞争。小分子 GLP-1R 激动剂激活受体后，主要通过 cAMP-PKA 通路、PI3K-AKT 通路、MAPK 通路和钙离子信号通路等发挥作用；详细解释见图2所示。这些信号通路的激活最终导致胰岛β细胞胰岛素分泌增加、胰高糖素分泌减少、延缓胃排空和抑制食欲等生理效应。6GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略第三章 案例分析表1  新药情报库中统计的GLP1R临床在研小分子激动剂近年来，口服小分子GLP-1RAs 吸引了越来越多的关注，目前已有多个候选药物处于开发阶段。如表1 所示，目前有 个 glp1r 小分子激动剂处于临床阶段，其中单靶点 个药物。下面结合专利来介绍这些药物。35 26 1. 辉瑞Danuglipron（PF-06882961） 是由辉瑞（Pfizer）开发的第一代小分GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。这是通过高通量筛选了 280 万种化合物后得到的新颖骨架，属于变构调节位点：该受体靶位点与化合物结合，从而改变了受体的形状，使其更加敏感。这种所谓的正向变构调节剂使辉瑞能够识别出一些结合力较弱的分子，并对其进行修饰和改进。而且这种分子结构相当来说更为简洁，follow的企业非常多。图3  辉瑞GLP-1小分子受体激动剂的结构在Ⅰ/Ⅱ期临床试验 中，该药物在患者中展现了降糖疗效和减轻体重的效果。其最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐。然而，其较短的半衰期和较低的口服生物利用度使得需要每日两次给药。此外，它对 hERG钾离子通道具有强效抑制作用，这可能诱发心脏安全性问题。7GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略尽管在1400余例患者中呈现与其他GLP-1RA一致的安全性（仅剂量依赖性胃肠道反应），且未出现显著肝酶升高（与2023年因无症状持续性肝酶升高终止的lotiglipron形成对比），但2025年4月《科学》杂志披露：虽然停药后肝毒性可逆且为孤立事件，全面评估后仍决定放弃开发。此举不仅重创对该药肝安全性的既往认知，更突显此类药物肝毒性的不可预测性。辉瑞的第二代小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）Lotiglipron，旨在解决其第一代药物Danuglipron存在的半衰期短和代谢不稳定性问题。该药物的给药方案优化为每日一次。然而，临床研究结果显示，部分患者出现肝酶升高（主要为ALT/AST），这引发了潜在严重安全性担忧。因此，辉瑞于 2023 年 6 月宣布终止Lotiglipron的临床开发计划。一例确诊药物性肝损伤（DILI）事件导致辉瑞紧急终止所有临床项目。两药虽共享Gs偏向性信号、口服生物利用度及临床前耐受性优势，却殊途同归的失败，挑战着小分子GLP-1RA安全性预测的核心假设：偏向性激动可改善受体脱敏与胃肠症状，但无法规避脱靶肝毒性。PF-06954522 是辉瑞开发的一款口服小分子 GLP-1 受体激动剂，目前也被停止开发，此次PF-06954522终止理由与前两者不同，并没有表现出毒性，而是单靶点的 GLP-1类药物未来潜在竞争压力过大，需重新调整方向。因此辉瑞全面终止口服GLP-1RA项目，标志着非注射型肠促胰岛素疗法的重大挫折。图4  专利推荐PCC分子对WO2025104668的解析除此之外辉瑞在GLP-1领域的ADC形式专利上也有动作，辉瑞正在研发一款将GLP-1受体激动剂与抗GIPR抗体偶联的药物，专利号：WO2025104668。这种偶联药物旨在通过同时激活GLP-1受体和抑制GIP受体来增强降糖和减肥效果。从专利推荐pcc分子agent对该专利的解析可以看出，GIPR-2767和GIPR-0107是推测的最优分子。给药剂量预测中基于动物数据预测，人体起始爬坡剂量建议为0.008-0.01 mg/kg，约为60kg成人的0.5-0.6 mg，考虑到抗体药物的长半衰期特性，建议每周或每两周给药一次。8GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略该专利的详细生物数据见下图，所有数据agent都给出了专利中的出处。为了快速挖