存在未满足临床需求的严重细菌感染性疾病抗菌药物临床试验技术指导原则

国家药品监督管理局药品审评中心 2025 年 06 月 一、概述 ................................................................................... 1 （一）疾病特点 .................................................................. 1 （二）目的及适用范围 ...................................................... 1 二、常见问题及技术考虑 ....................................................... 2 三、参考文献 ......................................................................... 11 1 一、概述 （一）疾病特点 细菌耐药一直以来都是全球关注的公共卫生问题。细菌耐药问题导致严重细菌感染性疾病（如，医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关性细菌性肺炎、复杂性尿路感染、血流感染等）患者增多，而且这些患者可能对现有抗菌药物应答不佳甚至无效。 严重细菌感染性疾病的抗菌药物治疗领域，尤其是那些对多种抗菌药物耐药、过敏或不耐受而导致治疗选择有限或缺乏的存在未满足临床需求的患者，迫切需要新的、有效的、安全的抗菌药物。但同时，严重细菌感染性疾病患者抗菌药物临床试验的设计、开展以及研究结果的评估可能面临诸多挑战，如：为降低病死率，需要及早启动经验性抗菌治疗，有些受试者在入组前接受的经验性抗菌治疗可能有效，进而可能影响对试验药物疗效的判断；受试者严重的急性症状（例如，急性感染时出现谵妄）可能会造成获取知情同意和执行其他入组程序困难；受试者细菌病原学诊断不明确；联用的抗菌药物（通常根据经验给药）抗菌谱可能与试验药物重叠，可能造成试验药物疗效评估困难等。 （二）目的及适用范围 2 本指导原则旨在为存在未满足临床需求（有效的抗菌药物有限或缺乏）的严重细菌感染性疾病患者抗菌药物临床研发提供技术指导，包括化学药品和治疗用生物制品。针对存在未满足临床需求的严重细菌感染性疾病患者，也可以考虑研发仅对一种菌属中的单一菌种或少数菌种具有活性的药物。 本指导原则针对存在未满足临床需求的严重细菌感染性疾病抗菌药物，重点讨论其可能的研发方案和临床试验设计。对于此类抗菌药物的研发，可以在一定程度上采用相对灵活的研发方案，以期既能够提供足够的有效性和安全性证据，又能够推进研发进程。关于临床试验设计和统计分析的一般考虑可参考其他相关指导原则。此外，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）等相关指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、常见问题及技术考虑 1、采用相对灵活研发方案的基本原则 相对灵活的研发方案是基于科学的考量，并非降低技术标准，申请人仍需提供充分的数据证明药物的安全性和有效性以满足批准上市的要求。药物有效性评估须基于充分且良3 好对照的临床试验提供充分的数据支持。药物安全性评估也须有充分的数据支持，以确定药物按照拟定说明书使用时的安全性。 2、适用于相对灵活研发方案的抗菌药物类型 相对灵活的研发方案适用于针对治疗选择有限或缺乏的严重细菌感染性疾病患者的抗菌药物研发。这类药物可以是：（1）具有新作用机制，使其对现有抗菌药物的耐药菌具有抗菌活性；（2）增加可以对抗耐药机制的抑制剂；（3）改变分子结构，使其不再容易受对现有抗菌药物的耐药机制影响；或（4）具备其他可能提高疗效的特征。但仅能轻度提高抗菌活性（如，体外试验中抗菌活性提高 2~3 倍）的药物通常不被视为解决未满足临床需求的药物。 如果已经有一种抗菌药物上市用于存在未满足临床需求的严重细菌感染性疾病患者，新的抗菌药物在某些情况下仍可以认为是在相同或相似的适应症中解决未满足的临床需求、并采用相对灵活的研发方案，例如： （1）已获批抗菌药物的严重不良反应会限制其使用。 （2）已获批抗菌药物的不良反应可能会影响其在某些亚组人群中的使用（例如，可引起肾毒性的药物对于肾功能损害患者不是理想药物）。具有不同不良反应特征的新抗菌药物可以为这部分患者提供一种治疗选择。 （3）批准一种以上的治疗药物可以满足新出现的或预4 期的公共卫生需求（如，药物短缺或细菌产生耐药性）。例如，一种药物可能具有新的作用机制，且不受现有耐药机制的影响。 3、治疗单一菌种（或少数菌种）的抗菌药物研发 相对灵活的研发方案也适用于治疗单一菌种（或少数菌种）的抗菌药物。在研发此类药物时，应关注以下方面：（1）目标菌种引起严重感染的几率；（2）为了能够迅速识别因目标病原菌导致感染的受试者，快速诊断检测方法的可用性和可获得性；（3）用于临床实践的快速诊断检测方法的同步开发。 4、采用相对灵活研发方案时的非临床研究考虑 非临床研究应评估试验药物的抗菌活性、作用机制、耐药机制、是否受对其他抗菌药物耐药机制的影响，以及用于治疗选择有限或缺乏的严重细菌感染患者的可能性。 在一定程度上，相对灵活的研发方案中可能临床试验规模较小、研究周期较短或试验数量较少，所获得的安全性数据可能较少，非临床研究在安全性评价中可能将发挥相对更重要的作用。因此，非临床研究评估一般不应简化。关于非临床安全性研究的相关考虑在其他指导原则（如 ICH M3、ICH S6 等）中已有描述，在此不做赘述。 从非临床有效性研究中应至少能获得以下信息： （1）试验药物的体外抗菌活性，包括目标病原菌代表性5 样本的最小抑菌浓度（MIC）； （2）试验药物在合适的感染动物模型中的体内活性 ； （3）从非临床研究中（例如，从合适的感染动物模型中）证明试验药物在相关组织部位可以达到合适的浓度； （4）试验药物的作用机制，以及对其他抗菌药物的耐药机制是否影响其抗菌活性； （5）感染动物模型中的药代动力学（PK）/药效学（PD）相关性评估，如与相关动物模型和/或体外模型中抗菌活性相关的 PK/PD 指数（超过 MIC 的游离血浆浓度-时间曲线下面积、超过 MIC 的最大游离血浆浓度、超过 MIC 的时间或其他相关指标）； （6）与动物模型中抗菌活性相关的 PK/PD 靶值； （7）基于人体 PK 研究中获得的 PK 数据，在体外感染模型中筛选给药剂量和频次。 5、采用相对灵活研发方案时的临床试验设计考虑 存在未满足临床需求的严重细菌感染性疾病患者抗菌药物的评估，可采用不同方法。申请人可考虑使用下述示例方法，但这些方法可能并不全面，有些方法可能需要同时使用。随着严重细菌感染治疗手段和未满足的临床需求程度不断更新，鼓励申请人尽早与监管机构讨论临床试验设计。 （1）非劣效性临床试验 对于有治疗选择的严重细菌感染，可在非劣效性临床试6 验中证明试验药物的有效性。临床试验中使用的阳性对照药物应能为纳入的受试者提供有效的治疗。临床试验所纳入受试者的疾病严重