医药行业研究·创新药系列：再看LAG3，NSCLC可能成为新突破

再看LAG3：NSCLC可能成为新突破发布日期：2024年12月28日证券研究报告·医药行业研究·创新药系列贺菊颖hejuying@csc.com.cnSAC 编号:S1440517050001SFC 编号:ASZ591研究助理：徐韵翔xuyunxiang@csc.com.cn袁清慧yuanqinghui@csc.com.cnSAC 编号:S1440520030001SFC 编号:BPW879本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。2LAG3是继CTLA-4、PD-1之后第三个应用于临床的免疫检查点抑制剂，曾经被寄以厚望。在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。但LAG3单抗联合PD-1单抗未能复刻CTLA-4单抗联合PD-1单抗的多瘤种获益。目前仅有的BMS的LAG3单抗和PD-1抗体组合获批治疗不可切除或转移性黑色素瘤，但近年来LAG3单抗在全人群1L NSCLS，HNSCC以及MSI-H/dMMR结直肠癌中取得积极结果。凭借在PD-L1低表达或者阴性人群中优于PD-1的疗效，LAG3单抗有望进一步打开PD-L1低表达患者的实体瘤市场。BMS：积极探索LAG3，首个上市LAG3单抗获批用于黑色素瘤，启动NSCLC临床III期。2022年3月，Relatlimab（LAG3单抗）与Nivolumab联用获批用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，是首款以及目前唯一获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法。近期，Relatlimab在1L NSCLC中取得积极结果，目前计划开展2个III期临床；另外也在NSCLC、头颈癌新辅助和dMMR结直肠癌新辅助以及二线及以上MSI-H结直肠癌取得积极结果。但Relatlimab在肝癌、胃癌和MSS/pMMR结直肠癌中效果不佳。Immutep：专注于LAG-3的Biotech，即将启动NSCLC临床III期。Efti是Immutep的专有可溶性LAG-3蛋白和MHC II类激动剂，通过刺激先天和适应性免疫来治疗癌症。基于既往展示出的良好安全性和疗效数据，Efti已获得FDA授予的一线治疗HNSCC（无论PD-L1表达如何）的快速通道指定；以及与K药联用一线治疗NSCLC的快速通道指定。同时Immutep也将进一步探索Efti用于其他实体瘤和自身免疫疾病的潜力。诺华制药：黑色素瘤、肾癌取得积极结果。Ieramilimab在对于未接受过抗PD-1/L1治疗的患者以及已接受过抗PD-1/L1治疗的黑色素瘤和RCC患者，观察到了持久的反应（超过24个月）；同时在SCLC、NET、DLBCL中取得初步积极结果，但在TNBC中疗效不佳。默沙东：终止LAG-3抗体Favezelimab的开发。Favezelimab（MK-4280）在针对MSS/pMMR结直肠癌的III期临床中未达到OS主要终点，2024年12月宣布终止Favezelimab的所有临床开发。投资建议：NSCLC可能成为LAG3适应症拓展的新突破口，除了海外MNC如BMS、诺华、默沙东、罗氏等布局LAG-3，国内公司也不断跟进。相关公司：百济神州、信达生物、恒瑞医药、康方生物、再鼎医药等。风险提示：审评不及预期风险，行业政策风险，研发不及预期风险，审批不及预期风险，销售不及预期风险，市场竞争加剧风险。14诺华制药：黑色素瘤、肾癌取得积极结果32BMS：首个上市LAG3单抗获批黑色素瘤LAG-3:第三个免疫检查点抑制剂靶点5默沙东：终止LAG-3抗体Favezelimab的开发3Immutep：专注于LAG-3的Biotech7风险提示6投资建议3LAG-3:第三个免疫检查点抑制剂靶点1LAG-3:3:LAG-3在1990年被识别为CD4结构同源物（实际序列同源程度很低）。迄今为止的大多数LAG-3研究都强调了其在T细胞功能障碍中的作用。然而，LAG-3在多个方面仍有关于其配体和在疾病中功能的未解决问题。尽管我们对LAG-3生物学的理解存在知识空白，但抗LAG-3免疫治疗已被用来恢复T细胞功能，通过临床验证，已被获批联合Opdivo用于黑色素瘤一线治疗。LAG-3 可以通过其D1 的Loop 2 与其配体MHC-II相互作用。由于LAG-3 可以比 CD4 更高的亲和力与 MHCII结合，因此可以通过干扰 CD4 与 MHCII 的结合来抑制T细胞活化。最近的研究也发现了LAG-3 的其他配体种类，包括半乳糖凝集素-3 （Gal-3）、肝脏和淋巴结窦内皮细胞 C 型凝集素 （LSECtin）、纤维蛋白原样蛋白 1（FGL1）、α-突触核蛋白预形成原纤维（α-syn PFF） 以及最近的T 细胞抗原受体 （TCR）-CD3 复合物。但是这些配体的生物学作用暂时还不清晰。LAG3 ：生物学仍不清晰资料来源：nature immunology，中信建投证券图：LAG-3配体及其组织来源5LAG-3:3:使用单特异性抗体的联合免疫检查点抑制剂（ICI） 疗法：通过与两种或多种独立 ICI 联合治疗来靶向多种抑制性受体 （IR） 的治疗策略，例如PD1单抗和LAG3单抗。靶 向 免 疫 细 胞 上 IR 的 双 特 异 性 抗 体（BsAbs）：BsAb 选择性结合表达多个 IR的 T 细胞，例如 LAG3 和 PD1 或 CTLA4。针对细胞间相互作用的 BsAB：旨在通过靶向表达肿瘤的配体（例如 PD1 配体、PDL1）和T 细胞 IR（例如 LAG3）来结合肿瘤邻近 T细胞的 BsAb，或旨在通过靶向表达 DC 的表面受体（例如 FcγR）和 T 细胞 IR（例如LAG3）来结合和稳定树突状细胞 （DC） 和T 细胞相互作用以增强细胞活化的 BsAb。LAG3的治疗策略资料来源：Trends in Cancer，中信建投证券图：LAG3的治疗策略6BMS：首个上市LAG3单抗获批黑色素瘤2BMSBMSLAG32022年3月，BMS宣布其 First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组合 Opdualag 获 FDA 加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤。这是首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 由此成为了继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的免疫检查点。Relatlimab 是 BMS 开发的一种抗 LAG3 的全人源 IgG4 单克隆抗体，主要与抗 PD-1 单抗 Opdivo（nivolumab）联用治疗多种实体瘤。FDA 本次对 relatlimab 的批准主要基于随机、双盲的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验 RELATIVITY-047。RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、II/III 期研究，用于评估 relatlimab 联用 Opdivo 相较于 Opdivo 单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点