医药行业研究·创新药系列：DLL+3，SCLC领域高潜力靶点

DLL3： SCLC领域高潜力靶点发 布 日期：2024年 12月 28日证券研究报告·医药行业研究·创新药系列本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。贺菊颖hejuying@csc.com.cnSAC编号： S1440517050001SFC编号： ASZ591魏佳奥weijiaao@csc.com.cnSAC编号： S1440524050001袁清慧yuanqinghui@csc.com.cnSAC编号： S1440520030001SFC编号： BPW879核心观点及摘要核心观点及摘要2DLL3 是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点。它作为 Notch 信号通路重要配体，在正常组织表达受限，在小细胞肺癌、黑色素瘤等神经内分泌肿瘤细胞表面却高度富集，为靶向治疗提供可能。小细胞肺癌极具侵袭性，预后不佳，传统治疗手段有限，一线用免疫+铂基化疗，二线仅拓扑替康获批多年。虽艾伯维首个 DLL3 ADC 药物 Rova-T 曾折戟，但 2024 年 AMG757 成功获批上市，再鼎 / 宜联相关产品初显锋芒，信达生物 IBI3009 获批临床，再度掀起 DLL3 靶点研发热潮，有望为肿瘤患者带来新曙光。DLL3是肿瘤治疗的理想靶点。DLL3 是 Notch 信号通路的重要配体，在正常组织中，DLL3 表达量低且多局限于细胞质；而在多种肿瘤细胞中，如约 80%-96% 的小细胞肺癌细胞、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使其成为一个理想的肿瘤治疗靶点。小细胞肺癌侵袭性强，预后差。小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断的13%–15%。被诊断为小细胞肺癌的患者预后差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗手段实现长期疾病控制。目前小细胞肺癌的一线SOC治疗是以免疫+铂基化疗为主，拓扑替康是20多年来唯一被批准用于SCLC二线治疗的药物。DLL3是SCLC领域高潜力靶点。2016-2020年以来，艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T在SCLC多个临床研究的失败，使得DLL3靶向药物用于SCLC蒙上阴影。2024年以来，又因AMG757（DLL3/CD3）的研究成功及获批上市再次激发该靶点的研发热情。近期，再鼎/宜联的DLL3ADC初步数据惊艳，引发该靶点在ADC应用的再探索。信达生物IBI3009（DLL3ADC）也于近期获批临床。相关公司：小细胞肺癌侵袭性强，预后差，是重要的肿瘤创新药市场，存在巨大未满足临床需求。我们看好国内企业在小细胞肺癌领域突破，看好信达生物、再鼎医药等公司。风险提示：审评不及预期风险，行业政策风险，研发不及预期风险，审批不及预期风险，销售不及预期风险，市场竞争加剧风险DLL3： SCLC领域高潜力靶点4数据来源：公司公告、中信建投DLL3视为SCLC领域高潜力靶点 DLL3结构：DLL3是一种I型跨膜蛋白，包含一个跨膜结构域，N端胞外结构域，一个短的C端胞质尾部。DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是胞外区域由一个由40个氨基酸组成的N端保守DSL结构域、6个EGF样重复序列组成，其中，DSL结构域在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。ASCLE1是DLL3的转录因子;DLL3是一种抑制性Notch通路配体，在小细胞肺癌中高度上调。Notch信号在神经内分泌肿瘤生长过程中下调，并被DLL3抑制。 在高达85%的人类SCLC中，DLL3在症细胞膜中过表达，但在正常组织中以低水平表达或局限于细胞质，这一事实使其成为免疫治疗靶向策略的有吸引力的靶点。DLL3：SCLC领域高潜力靶点表： DLL3信号通路5DLL3视为SCLC领域高潜力靶点 DLL3与小细胞癌：DLL3是唯一非经典的只参与顺式抑制的配体，在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药。DLL3作为Notch信号通路的一个配体，其在SCLC细胞中的高表达与细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强有关。在SCLC中，高表达DLL3可抑制Notch信号通路促进肿瘤细胞的生长，而低表达DLL3可阻止Notch/ DLL相互作用的横向抑制。由于DLL3在SCLC中的高表达和其在肿瘤发展中的作用，DLL3成为了SCLC治疗的一个有吸引力的靶点。有许多靶向DLL3的药物在临床开发中，针对DLL3靶向治疗的策略：抗体偶联药物（ADC），T细胞结合器（TCE），CAR-T细胞疗法。DLL3：SCLC领域高潜力靶点表： DLL3信号通路数据来源：公司公告、中信建投6市场寄予首款DLL3 ADC药物Rova-T较高期望 Rova-T ： Rova-T由靶向DLL3的IgG1单抗与具有DNA毒性的吡咯苯并二氮杂卓(PBD)偶联组成，DAR值6.5。 Rova-T是一种DLL3靶向ADC，其包含DLL3特异性人源化单克隆抗体（SC16），该抗体通过可裂解的二肽连接子与吡咯并二氮茚（PBD）二聚体毒素偶联。其结构主要包括两个重链和两个轻链，这使其能够有效与TGF-β受体结合，阻断该通路的信号转导，从而减弱肿瘤免疫逃逸的能力。 Rova-T与细胞表面DLL3的结合引起ADC靶标复合体的内化，Rova-T的VA连接子随后被溶酶体相关的组织蛋白酶B切割，将PBD释放到细胞质中。PBD随后进入细胞核，交联DNA，并通过凋亡诱导肿瘤细胞死亡。DLL3：SCLC领域高潜力靶点表： Rova-T药物结构数据来源：公司公告、中信建投7Rova-T临床1期取得良好结果 2016年，《Lancet Oncology》杂志发表了Rova-T的首次人体结果。基于该I期临床研究结果，所有患者均接受过铂类药物治疗，为难治性SCLC患者，在60例可评估疗效的患者中，有11例取得客观缓解，ORR达到18%，DLL-3≥50%的患者，其ORR达到38%。但是出现一定安全性问题，其中3级以上AE中，8%的患者出现胸腔积液，11%的患者出现浆膜积液等不良反应。 Rova-T的剂量限制性毒性为0.8mg/kg，由于对安全性的考虑， 后续推荐的给药剂量为0.3mg/kg，每6周一次。ABBV跳过了II期临床研究及队列扩展研究，直接开展了多个III期临床研究。Rova-T试验IDNCT01901653入组人群接受过铂类药物治疗难治性SCLC患者人数65名ORR17%(11名）DLL3高表达 ORR35%(10名）mDOR5.6m（95% CI 2.5-8.3)PFS3.1m (95% CI 2.7-4.1）DLL3高表达 PFS4.5m (95% CI 3.0-5.4）OS4.6m (95% CI 3·9–7·1）DLL3高表达 OS5.8m (95% CI 4.4-11.6）3级以上AE最常见的3级或更严重的