医药行业研究·创新药系列-双抗系列报告之三：TCE，不止血液瘤

双抗系列报告之三：TCE，不止血液瘤证券研究报告·医药行业研究·创新药系列本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供。在遵守适用的法律法规情况下，本报告亦可能由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请务必阅读正文之后的免责条款和声明。发布日期：2024年9月18日贺菊颖hejuying@csc.com.cnSAC 执证编号：S1440517050001SFC 中央编号：ASZ591袁清慧yuanqinghui@csc.com.cnSAC 执证编号：S1440520030001SFC 中央编号：BPW879研究助理：赵旭 zhaoxu1@csc.com.cn1核心观点T细胞衔接器类药物（TCE，T cell Engager）通过借助T细胞来实现肿瘤杀伤作用，已在血液瘤中实现突破。目前，在血液肿瘤中，CD3搭配CD19、CD20和BCMA等靶点均已有药物上市，效果突出。在此基础上，TCE类药物在向实体瘤和自免适应症中迈进。在实体瘤中，Amgen创新药物Tarlatamab（CD3/DLL3）已在美国实现上市销售，CD3/CLDN18.2、CD3/EGFR和CD3/PSMA等药物均在临床早期展现良好效果。在自免适应症中，安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6个难治性类风湿关节炎（RA）患者的初步数据中显示出积极疗效。我们认为，目前TCE类药物已从血液瘤向实体瘤和自免适应症发展，建议关注国内布局TCE平台的公司，如信达生物、泽璟制药、百济神州和康诺亚等。2摘要CD3分子是T细胞膜上的重要生物标志物，可辅助TCR传导信号。TCR受体蛋白绝大部分位于细胞外，胞内基本只有3个氨基酸左右的长度，因此在传导胞外信号到胞内时，需要CD3蛋白来辅助TCR受体蛋白来进行信号传导。TCE类药物通过借助T细胞来实现肿瘤杀伤作用，已在血液瘤中实现突破。TCE类药物多以多抗形式存在，主要以CD3搭配TAA的形式来进行设计。TAA端的设计目的在于帮助抗体靶向肿瘤组织，而CD3端能靶向T细胞，通过借助T细胞释放的肿瘤杀伤物质（穿孔素/颗粒酶等）来进行抑制肿瘤。目前，在血液肿瘤中，CD3搭配CD19、CD20和BCMA等靶点均已有药物上市，效果突出。TCE在实体瘤中已逐步实现突破。 TCE在实体瘤中的研发面临多个困难点，如实体瘤TAA靶向安全性问题喝实体瘤淋巴细胞数量较少问题等。目前，随着Amgen创新药物Tarlatamab（CD3/DLL3）已在美国实现上市销售，以及CD3/CLDN18.2、CD3/EGFR和CD3/PSMA等药物均在临床早期展现良好效果， TCE类药物已在实体瘤中实现突破。TCE未来有望走向自免适应症。针对部分B细胞介导的自免适应症（SLE、RA、MS），B细胞耗竭疗法是一种潜在的治疗方法。而TCE类药物搭配B细胞TAA的产品设计有望在这一类自免适应症中迎来突破。安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在6个难治性类风湿关节炎（RA）患者的初步数据中显示出积极疗效。所有患者的临床疾病活动迅速下降，滑膜病变得到改善，并降低了自身抗体水平。国内企业布局TCE平台，适应症多样化。目前，随着TCE平台的逐步成熟，国内企业也开始布局TCE平台，泽璟制药在实体瘤有所布局，信达生物则在实体瘤及血液瘤均有布局，智翔金泰等公司在血液瘤有所布局，同润生物的CN201以及其他公司有望在自免适应症进行布局。我们认为，随着国内企业在TCE上的研究日渐成熟，看好后续各种类型的TCE类药物在多种适应症上迎来突破。投资建议：作为肿瘤免疫类药物的新机制， TCE类药物已逐步在血液瘤中站稳脚跟，并在向实体瘤和自免适应症突破。整体看，在布局TCE药物的公司中，我们看好信达生物、泽璟制药、百济神州、恒瑞医药、再鼎医药、康诺亚等，同时建议关注中国生物制药等公司。3目录41CD3：T细胞激活通路中的核心分子，T细胞衔接器中的关键蛋白4CD3：小细胞肺癌取得显著成功，其他实体瘤种可期3CD3：实体瘤突破需克服多个限制2CD3：在多个血液瘤中取得成功6相关标的7风险提示5CD3类双抗在自身免疫疾病领域的潜力1CD3：T细胞激活通路中的核心分子，T细胞衔接器中的关键蛋白56为什么在这个时点，我们建议重视TCE？T细胞衔接器(T cell engager, TCE)是一种能同时结合特定抗原和T细胞CD3抗原的双特异性抗体,可招募T细胞特异性杀伤疾病细胞,在一些血液瘤中展现出良好的临床效果。TCE已经在血液瘤实现突破，近年来密集进入商业化阶段。目前，TCE类多抗药物已经在血液瘤实现突破，搭配CD19、CD20和BCMA等靶点均有良好结果。TCE类药物开始向实体瘤进行突破，产品适应症限制有望突破。受限于实体瘤的特殊性以及复杂性，此前TCE类多抗药物主要针对血液肿瘤进行研发。但随着Amgen的Tarlatamab（CD3/DLL3）在SCLC上展现出色疗法并获批上市、CD3/PSMA在前列腺癌上展现初步优异良好数据等事件，目前TCE类多抗药物研发已经逐步向实体瘤进行转移。未来，若CD3能成功突破实体瘤，则将有望成为肿瘤中ADC和免疫检查点抑制剂之后第三个重要赛道。TCE类药物向自免适应症突破。在血液肿瘤中，TCE类多抗可特异性针对B细胞来进行肿瘤控制，这一机制同样可应用在B细胞导致的自免适应症中。目前，TCE类多抗药物已开始在自免适应症中进行早期探索，后续临床推进值得关注。CD20、BCMA和CD19等TAA均已经搭配CD3成药7数据来源：Pubmed，中信建投TCE已在血液瘤中实现突破，多个靶点均有成药自2014年Blincyto（CD19/CD20）获批上市以来，多个TCE类多抗药物均已迎来上市。目前，TCE类主流靶点主要集中于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。7TCE血液瘤药物在研及获批情况0510152025303540BCMA/CD3类CD19/CD3类CD20/CD3类GPRC5D/CD3类已上市BLA或三期临床早期全部2023年CD3类多抗药物销售额近10亿美金8数据来源：Pubmed，中信建投TCE类多抗药物整体市场处于早期发展状态2023年，已获批的CD3类多抗药物销售额近10亿美金。根据公开消息，2023年CD3/CD19双抗药物Blinatumomab销售额为8.61亿美金，CD3/CD20类药物Epcoritamab销售额为0.31亿美金，加和后约10亿美金。CD3类多抗药物处于早期发展阶段。除Blinatumomab外，CD3类多抗药物主要在近两年迎来上市高峰期，整体市场规模处于早期放量阶段。8CD3类药物市场销售额规模（亿美元）01234567891020162017201820192020202120222023Blinatumomab(CD3/CD19)Epcoritamab（CD20/CD3)免疫的本质是人体识别外来物质并排斥外来物质的一种生理功能