医药行业深度研究：双抗时代，渐入佳境

双抗时代，渐入佳境发布日期：2021年2月19日证券研究报告·行业深度研究1本报告由中信建投证券股份有限公司在中华人民共和国（仅为本报告目的，不包括香港、澳门、台湾）提供，由中信建投（国际）证券有限公司在香港提供。同时请参阅最后一页的重要声明。贺菊颖hejuying@csc.com.cnSAC执证编号：S1440517050001SFC中央编号： ASZ591袁清慧yuanqinghui@csc.com.cnSAC执证编号： S1440520030001SFC中央编号： BPW879商业化成熟及重磅产品催化，当前时点建议重点关注双抗赛道 双抗药物可以解决单抗药物单一靶点的局限性，进入临床研究的双抗快速增长、全球双抗研发热情已至。从2014年首个双抗在FDA获批上市以来，全球新增启动的双抗临床研究数量呈现出逐年快速上升的趋势。 催化剂之一：罗氏重磅双抗Hemlibra的成功商业化。双抗在商业化初期曾面临适应症窄、半衰期短及安全性风险等问题。随着业内对抗体设计的升级及合理定位适应症，行业发展瓶颈逐渐消除。罗氏的双抗Hemlibra于2017年上市用于易产生VIII因子抑制物的A型血友病，2018年扩大适应症至未产生VIII因子抑制物的A型血友病，大幅改善血友病患者的生存质量。2020年，Hemlibra预期销售额超20亿美元，仍处于快速增长阶段。Hemlibra商业化的成功，标志着双抗进入成熟阶段。 催化剂之二：2021年开始，多款潜在重磅双抗即将进入收获期，行业有望加速成长。其中，Amivantamab（EGFR/MET）是ESMO2020大会明星，披露数据优秀，已于2020年12月提交上市申请，有望在2021年获批上市。Mosunetuzumab（CD20/CD3）、AK104（PD-1/CTLA4）、KN046（PD-L1/CTLA4）初步披露数据良好，计划于2021年提交上市申请。Faricimab（VEGF/ANG2）临床数据预计将于2021年年内披露，可能成为罗氏另一产品Lucentis的替代补充。多个疗效优秀的在研双抗产品上市渐近，双抗有望进入加速成长阶段。 我们目前时点建议重点关注双抗赛道，跨国公司深度布局，国内企业亦有快速跟进。我们重点推荐生物学机制研究扎实，双抗设计能力强，布局全面的恒瑞医药、信达生物，提供技术平台和服务的药明生物，布局双抗平台早、团队免疫学基础扎实、产品接近提交上市申请的康方生物，与安进、Zymeworks合作深度布局双抗的百济神州，免疫学基础扎实、布局多种双抗的君实生物，引进Merus EGFR-Met双抗的贝达药业等。 风险提示：双抗新药临床数据不理想，双抗新药获批时间晚于预期，行业竞争激烈程度高于预期。2sPrNoMwOwO8O9RbRsQqQtRnMkPpPmOiNrQvM6MqRoRvPqRmQNZtPmP目录31双特异性抗体：抗体药物新星，引领生物药研发新时代3双抗即将进入快速商业化阶段2以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路4双抗药物百花齐放，多因素寻找好产品5跨国药企深度布局，国内药企快速跟进风险因素6投资建议7风险提示1双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代4双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代抗体领域新概念，多个抗原结合表位协同发挥药效5资料来源: Nature Review，中信建投1960-2008年：技术研究阶段2009-2014年：商业化探索阶段2015-至今：规模商业化阶段•1960年，首次提出双抗概念•1983年，杂交瘤技术获得双抗•1990年，论证双抗临床应用•1996年，用KiH策略解决链错配•1999，发现天然人IgG4样双抗•2007年，开创DVD-Ig结构双抗•2009年，全球首款双抗catumaxomab被EMA获批上市，后因商业原因退市•2011年，区域交叉解决L-C结合问题•2014年，Blincyto获得FDA批准上市，因用药便利性和安全性原因销售成绩一般•安进构建HLE-BiTE平台，解决第一代BiTE平台半衰期和毒性问题•罗氏开发2:1 TCB双抗•2017年，FDA批准Emicizumab上市，双抗首次被用于血友病，2020年销售额超20亿美元•2019年至今，多个双抗进入临床III期双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAb，简称双抗）是指可以同时结合两个或两个以上不同的表位或抗原的抗体，能够协同实现或提高疗效的作用。双抗可以同时连接靶细胞和功能细胞进行相互作用，也可以激活/抑制同一靶细胞多个信号通路，从而增强对靶细胞的杀伤或其它协同作用。六十余年的技术发展和新概念变革，双抗在单抗既有基础上进入快速发展时代。双抗概念首次提出于1960年，对免疫系统认知的加深、基因工程学等基础学科的发展，推动了双抗的发展和进步。图表:1960年至今年双抗药物发展进程情况双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代精准靶向+协同治疗，双抗药物在抗体疗法中脱颖而出6相较于传统单抗，双抗药物的优势在于更加精准靶向以及更强的治疗效果。双抗药物可以通过灵活设计，与两个甚至三个不同抗原结合，或与一个抗原靶点的不同表位结合，提高靶向精度，发挥协同调控多条下游信号通路的作用。一个抗体分子实现多靶点协同治疗，对于发病机制复杂的疾病颇具竞争力。近年来，全球肿瘤、自身免疫疾病、中枢神经系统等疾病高发，已证明多条信号通路参与疾病发展。相较于单靶向治疗策略，具有多靶点协同作用的双抗更适合治疗相关疾病以收获更好的药效。与单抗、两个单抗联用方案相比，双抗在药效、安全性方面或脱颖而出。双抗可以增强特异性和精准性，从而限制副作用，实现更精准的治疗。双特异性抗体单抗特点可结合两个或三个抗原结合域，满足更多临床需求单一靶向策略，存在无法满足临床需求情况适应症治疗肿瘤和血友病方面的能力已被验证在多个适应症上已展开应用，具有充足的临床价值特异性具有更强靶向性、精准性靶向性稍差耐药性耐药可能性相对较低存在耐药问题设计平台设计生产平台相对不成熟设计研发平台非常成熟商业化商业化经验欠缺，共有三款产品上市，一款退市商业化产品数量众多资料来源: Nature Review，中信建投图表：双抗与单抗对比双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双抗药物形式多变，多种设计全面开花7资料来源: Antibody Therapeutics，中信建投图表：抗体的基本结构双抗与单抗结构相似，由可变区和恒定区多个结合域，重链和轻链组成。复杂的结构特点赋予了双抗改造修饰的灵活性。根据有无Fc段，双抗可以分为IgG样抗体分子和非IgG样抗体分子。Fc段的引入可能会产生“重链-重链错配问题”和“细胞因子风暴风险”，但Fc段可以提高抗体结构的稳定性、协同发挥ADCC、CDC等生物学效应。双特异性抗体：抗体药物新星，引领创新药研发新时代双抗药物形式多变，多种设计全面开花8资料来源: BioAtla，中信建投图表：抗体的基本结构和双抗基本类型根据抗体的抗原结合区域组件的类型，双抗可以分为基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等。抗原结合区域可以融合在双抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和C