2025第1季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告

2025第1季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告1目录第一章 潜力靶点及FIC品种概览回顾1.1 2024年美国FDA批准新药及FIC品种回顾第二章 潜力单靶点及FIC品种特点2.1 PRMT5抑制剂 2.5 ENPP1抑制剂2.2 HPK1抑制剂 2.6 BMX抑制剂 2.3 GPR119激动剂 2.7 CDK9抑制2.4 LTC4S抑制剂 2.8 hCES2A共价抑制剂 第三章 潜力双靶点及FIC品种特点3.1 CDK12-CDK13双靶点抑制剂 3.2 LSD1-EGFRL858R/T790M双靶点抑制剂 3.3 PDL1-HDAC6双靶点抑制剂2第一章潜力靶点及FIC品种概览本部分整体概览2024年度总况。免费查全球海量新药数据微信扫一扫3➢ 2025年1月，美国FDA发布了2024年批准上市的新药报告《New Drug Therapy Approvals 2024》。➢ 报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了50种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂 。➢ 其中，共计24款（48%）为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。1.1 2024年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 这些品种具体为： Anktiva, Aqneursa, Bizengri, Cobenfy, Crenessity, Duvyzat, Hympavzi, Imdelltra, Iqirvo, Lumisight, Miplyffa, Nemluvio, Niktimvo, Revuforj, Rezdiffra, Rytelo, Tryngolza, Tryvio, Voydeya, Vyloy, Winrevair, Xolremdi, Zelsuvmi, Ziihera 。信息源：Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2024第二章潜力单靶点及FIC品种特点2025年第1季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为PRMT5抑制剂、HPK1抑制剂、GPR119激动剂、LTC4S抑制剂、 ENPP1抑制剂、 BMX抑制剂、 CDK9抑制剂和hCES2A共价抑制剂。免费查全球海量新药数据微信扫一扫5➢ PRMT5（Protein Arginine Methyltransferase 5，蛋白质精氨酸甲基转移酶5）是一种重要的表观遗传修饰酶，广泛参与基因转录调控、细胞周期调控、干细胞分化等多种生物学过程➢ MTAP基因与肿瘤抑制基因CDKN2A相邻，MTAP基因是癌症中最常见的缺失基因之一，大约占人类癌症总数的10-15%。➢ MTAP 基因的缺失导致MTAP蛋白底物甲基硫代腺苷（MTA）的积累。MTA与S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）竞争性结合PRMT5，相对于PRMT5•SAM复合物，PRMT5•MTA复合物的选择性抑制可导致MTAP缺失癌细胞的选择性杀伤。➢ 相比第一代PRMT5抑制剂，新一代抑制剂（PRMT5•MTA 抑制剂）在机制上进行了优化，能够区分PRMT5-MTA复合物与游离PRMT5，从而降低毒性并拓宽治疗窗口，如TNG908、TNG462、MRTX1719和AMG193等。信息源：Cell Reports 15, 574–587, April 19, 2016，J. Med. Chem. 2024. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c019982.1 PRMT5作用机制➢ 2025年1月，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题为《MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors:Mechanism Switching Through Structure-BasedDesign》的文章。 ➢ 在这篇JMC中，Cottrell等人报道基于GSK3203591（MTAP无选择性的PRMT5抑制剂GSK3326595类似物）结构进行结构优化得到MTAP选择性PRMT5抑制剂。➢ 这些化合物旨在通过修饰SAM协同PRMT5抑制剂来实现这一特征，使它们能够填充SAM辅因子结合口袋的部分，该部分通常容纳SAM的蛋氨酸侧链，并且在 MTA结合时为空。通过将抑制剂生长到这个口袋中并与Arg368实现氢键，提高了对PRMT5•MTA的效力，并且与SAM的竞争导致了选择性的转换。从PRMT5-SAM抑制剂优化成PRMT5-MTA抑制剂信息源：J. Med. Chem. 2024. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01998从柔性连接链优化成刚性连接链以及化合物51的晶体结构化合物53的结构以及51和53的细胞活性2.1 PRMT5抑制剂➢ 2025 年 2 月 ， 《Journal of Medicinal Chemistry》 期 刊 发 表 题 为《Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTACooperativePRMT5InhibitortoTargetCancerswithMTAPDeletion》的文章。 ➢ 继 1 月 份 报 道 的 PRMT5-MTA 抑 制 剂 之 后 ， Cottrell 等 人 又 报 道 了TNG462的发现，与TNG908相比，TNG462是一种更有效和选择性更强的MTA合作PRMT5抑制剂，具有改进的DMPK特性，对MTAP缺失的癌症具有选择性，目前处于 I/II 期临床试验中（NCT05732831）。➢ TNG462 在临床前物种中具有中等清除率和生物利用度以及高分布容积，导致预测的人类半衰期>24 小时，支持QD给药并提供Cmax/Ctrough比值能够覆盖GI90 。➢ TNG462在一组细胞来源和患者来源的异种移植模型中均具有很强的疗效，包括代表胰腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和膀胱癌的模型，这些模型均具有较高的MTAP缺失的患病率。从TNG908优化至TNG0462信息源：J. Med. Chem. 2024. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03067芳香环和噻唑环上取代基的SARTNG0462的细胞活性和小鼠体内活性2.1 PRMT5抑制剂2.1 PRMT5抑制剂相关专利申请特点➢ 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“PRMT5”，共获得248组申请，受理局申请数量依次为美国、欧洲专利局、中国、日本、世界知识产权组织、韩国、加拿大、俄罗斯、巴西、中国台湾等。➢ 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，靶点输入“PRMT5”，发现尚无PRMT5小分子抑制剂获批上市，药物研究主要集中在化学药、蛋白降解药物等。信息源：https://synapse.zhihuiya.com/，https://analytics.zhihuiya.com/ ➢ 以专利 CN111825656B为例，原始申请（专利权）人为 南京药