核酸药物，时代已至

请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 证券研究报告 2021 年 1 月 8 日 主题研究 核酸药物，时代已至 观点聚焦 投资建议 近年，核酸药物的开发取得了较大的进展，多款药物已获批上市，多款潜在的重磅药物于近期公布了临床数据，核酸药物领域的并购、产品引进的交易也层出不穷。对此，我们对核酸药物的技术发展、优势、临床进展及重点公司进行了梳理。 理由 近年核酸药物领域引发了较多关注。近年，核酸药物获批上市的速度呈加速趋势，多款有潜力成为重磅药物的核酸药物公布了临床数据，覆盖了心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域，因此核酸药物引发了较多的关注，近年核酸药物领域的并购、产品引进交易在活跃进行。 核酸药物拥有明显优势。传统的小分子化药和抗体药物多是通过与靶点蛋白结合发挥作用，但是二者的研发受到靶点蛋白可成药性（druggable）的限制，据 Nature报道，人类基因组编码的~20,000 种蛋白质中，仅有 3,000 种是可成药的，且目前只有 700 种有相应的药物研发出来；而且抗体药物通常只能针对细胞膜和细胞外蛋白发挥作用。而核酸类药物是通过与蛋白质表达相关的基因进行调节，对细胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用，而且多数核酸类药物的作用基础是碱基互补配对原则，只需知道靶基因的碱基序列，核酸药物的序列设计就较为容易。 核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。核酸药物的研发经历了较长的历程，其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷曾限制了核酸药物的发展，但关键技术的突破对改善上述缺陷发挥了重要的作用，包括化学修饰、递送系统等。目前全球已有 13 款核酸药物获批，2 种mRNA 疫苗获得 FDA 的 EUA，众多核酸药物在临床试验中，我们预计随着技术的不断改进，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。 多种核酸药物技术路线齐驱并进。核酸药物的研发也分为多种技术路线，包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA 等。1）ASO是单链结构，经过化学修饰可以有效改善其稳定性、免疫原性、半衰期等性质，且其呈两性分子（亲水和亲脂），对递送系统的依赖程度相对较低，可以以裸露核酸的方式进行给药，目前已经获批的 13 款核酸药物中有 7 款均为 ASO 类药物。2）siRNA 是目前核酸药物的研究热点之一，其通过 RISC 诱导基因沉默的发生，递送系统技术的发展较大的促进了 siRNA 药物的发展，目前已经 4 款 siRNA 药物获批，多款有望成为重磅药物的 siRNA 药物已经公布临床数据。3）mRNA 疫苗的研发受到 COVID-19 影响在近期受到了较多关注，并取得了较大的进展，2 款mRNA 疫苗已经获得 FDA 的 EUA，同时，基于 mRNA 路线的蛋白替代疗法也在探索之中。此外，Aptamer、miRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA 等类别的核酸药物的研发均在较快的进行中。 盈利预测与估值 建议关注核酸药物领域的相关公司，如 ASO领域的 Ionis等，siRNA领域的 Alnylam、Arrowhead、Dicerna 等，mRNA 领域的 Moderna、BioNTech、CureVac 等和 miRNA、saRNA 领域的公司，以及国内核酸药物产业链中相关的公司。 风险 药物研发失败，临床试验发生较大的安全性问题，技术升级更新迭代风险。 赵利建 分析员 SAC 执证编号：S0080520090001 SFC CE Ref：BPR677 Lijian.Zhao@cicc.com.cn 何子瑜 分析员 SAC 执证编号：S0080518120001 SFC CE Ref：BNF440 ziyu.he@cicc.com.cn 邹朋 分析员 SAC 执证编号：S0080513090001 SFC CE Ref：BCC313 peng.zou@cicc.com.cn 中金公司研究部：2021 年 1 月 8 日 请仔细阅读在本报告尾部的重要法律声明 2 目录 核酸药物引发关注 ................................................................................................................................................................ 4 核酸药物：新一代药物开发技术 ......................................................................................................................................... 6 核酸药物的研究和发现已经历了较长历程 ..................................................................................................................... 6 核酸药物相比小分子和抗体药物拥有明显优势 ............................................................................................................. 7 关键问题的突破促进了核酸药物的发展 ......................................................................................................................... 9 机遇与挑战并存 ............................................................................................................................................................... 14 核酸药物分类：多种路线齐驱并进 ................................................................................................................................... 15 ASO：当前获批药物数量最多的核酸药物 .................................................................................................................... 15 siRNA：诱导基因沉默的发生 ...............................