医药生物行业RAS靶点深度：123从不可成药到泛靶点验证，百亿美金新赛道启航

分析师许睿登记编号：S1220523080005李霁阳登记编号：S1220525050004RAS靶点深度：123从不可成药到泛靶点验证，百亿美金新赛道启航医 药 生 物 团 队 • 行 业 深 度 报 告证券研究报告 | 医药生物 | 2026年07月01日报告摘要 从不可成药到panRAS，百亿美金新赛道启航：RAS信号通路，尤其是通过KRAS、NRAS和HRAS基因突变，在多种癌症的肿瘤发生中发挥着关键驱动作用。胰腺癌中超过90%的患者携带KRAS突变。结直肠癌中约35%患者存在KRAS突变。非小细胞肺癌中约10%-25%患者携带KRAS突变。然而多年来，RAS蛋白因其表面光滑且缺乏深层的结合口袋，一直被视为“不可成药”的靶点。近年来针对特定RAS突变（尤其是KRAS G12C）的靶向策略取得了突破性进展，彻底改变了该领域的研究格局。 2021年，第一款靶向KRAS G12C的药物索托拉西布获FDA批准上市，成为全球第一款获批的KRAS靶向药物。全球已有多个KRAS G12C上市，国产厂家中，劲方医药、益方生物、加科思等均已获批上市。 胰腺癌蓝海大市场，KRAS G12D角逐：胰腺癌KRAS突变频率约80-90%，其中最常见的亚型为G12D，占所有KRAS突变胰腺癌的43.6%。目前胰腺癌缺少有效治疗手段，靶向药覆盖人群十分有限。因此针对胰腺癌的药物开发具有巨大的临床价值。其中KRAS G12D药物作为有力的开发选择备受关注。已有多个药物进入到三期临床阶段，包括恒瑞、劲方、Incyte等药企正在开发KRAS G12D抑制剂。Astellas Pharma的KRAS G12D PROTAC 也进入了全球三期开发阶段。 从单一突变到泛靶点演进，pan(K)RAS抑制剂有望成为超级大药。单一靶点药物覆盖的癌肿和疾病人群有限，泛RAS药物有望成功打开市场空间。PanRAS三期成功使得RAS药物开发进入新阶段。Daraxonrasib (RMC-6236)是Revolution Medicines（RVMD）开发的口服的RAS（ON）三元复合物抑制剂。2026年ASCO年会全体大会RASolute 302 III期试验（二线转移性胰腺癌，n=500）宣布成功，是胰腺癌乃至整个RAS突变靶向治疗的重要突破。 pan(K)RAS领域众多后来者，在分子胶赛道Erasca、劲方医药、贝达药业、阿诺等均在早期临床开发阶段。加科思开辟了pan-KRAS小分子抑制剂的新机制路径，目前仍在进行1/2期临床，安全性有望超越分子胶，提供新的选择。 投资建议：建议关注pan(K)RAS领域布局企业：RVMD、劲方医药、加科思、贝达药业、 Erasca等。 风险提示：行业竞争加剧风险、临床试验进展不及预期的风险、市场开拓不及预期风险21CONTENT目录234从不可成药到panRAS，百亿美金新赛道启航重磅数据发表，RVMD开启新纪元后起之秀众多，新机制潜在更优药物投资建议与风险提示从不可成药到panRAS，百亿美金新赛道启航RAS抑制剂的开发充满挑战，突破不可成药5 RAS信号通路，尤其是通过KRAS、NRAS和HRAS基因突变，在多种癌症的肿瘤发生中发挥着关键驱动作用。表皮生长因子（EGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）与跨膜受体结合后，通过鸟苷酸交换因子（GEF）的作用，促使细胞内非活性的鸟苷二磷酸（GDP）结合型KRAS发生磷酸化（P），转变为活性的三磷酸鸟苷（GTP）结合型KRAS。活性的野生型KRAS随后激活下游信号通路，包括RAS/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路等，进而促进细胞的存活、增殖、迁移、分化和侵袭。 胰腺癌中超过90%的患者携带KRAS突变。结直肠癌中约35%患者存在KRAS突变。非小细胞肺癌中约10%-25%患者携带KRAS突变。然而多年来，RAS蛋白因其表面光滑且缺乏深层的结合口袋，一直被视为“不可成药”的靶点。近年来针对特定RAS突变（尤其是KRAS G12C）的靶向策略取得了突破性进展，彻底改变了该领域的研究格局。资料来源：Choucair, K., Imtiaz, H., Uddin, M.H. et al. Sig Transduct Target Ther 10, 385 (2025).，劲方医药官网、加科思公司官网，方正证券研究所图表：KRAS结构及各癌肿表达RAS抑制剂的开发充满挑战，KRAS G12C 突破不可成药6 RAS长期被视为不可成药的原因：RAS靶向抑制面临三大挑战。首先，RAS对GTP亲和力极高，细胞内GTP浓度也高，传统小分子难以有效竞争。其次，RAS分子表面平滑，缺乏深度结合口袋，阻碍高亲和力和高选择性药物设计。最后，RAS信号网络复杂，靶向干预易触发反馈或旁路激活，导致耐药性和抑制效果减弱。这些因素使RAS长期被认为难以直接药物化。 SwitchⅡ口袋的发现与意义：2013年，Kevan Shokat团队在KRAS G12C突变蛋白中发现SwitchⅡ口袋，该口袋邻近突变半胱氨酸，仅在G12C突变型存在。这一发现打破了RAS不可成药的认知，为直接靶向RAS提供新思路。基于G12C突变引入的半胱氨酸活性，小分子抑制剂可在SwitchⅡ口袋内与该残基形成共价键，将KRASG12C捕获在GDP结合的失活构象，改变蛋白激活与失活平衡。该策略实现了对下游致癌信号的持久抑制，为RAS靶向治疗奠定了基础。2021年，第一款靶向KRAS G12C的药物索托拉西布获FDA批准上市，成为全球第一款获批的KRAS靶向药物。图表：2013年SwitchⅡPocket发现及历史意义资料来源：Wang, X., Wu, J., Xiao, A. et al. Mol Cancer 24, 229 (2025)，加科思公司官网，方正证券研究所图表：索托拉西布结构全球已有多个KRAS G12C上市，多个KRAS G12D抑制剂进入三期7 全球已有多个KRAS G12C上市。KRAS G12C突变主要出现在非小细胞肺癌，占肺腺癌13%-15%，在吸烟人群中富集，但在胰腺癌中仅占1%-2%。主要针对肺癌和结直肠癌等。国产厂家中，劲方医药（授权信达合作）、益方生物（授权中国生物制药）、加科思（授权艾力斯合作）等均已获批上市，且通过2025年医保谈判进入医保，年费用在13-15万元。 第一代G12C抑制剂实现了“不可成药”到商业化的突破，但RTK反馈激活、共存突变（KEAP1/STK11）及二次突变严重限制响应深度与持久性，驱动研发向联合用药与新型机制（泛RAS抑制剂、分子胶等）演进。资料来源：BMS、RVMD、加科思、劲方医药官网，医药魔方，方正证券研究所表格：KRAS G12C 研发格局靶点/机制药品名称研发机构全球研发赛道排名药品全球最高研发阶段开始日期药品全球最高研发阶段KRAS-G12C抑制剂索托拉西布Amgen; 百济神州;Carmot Therapeutics1/612021-05-28批准上市KRAS-G12C抑制剂阿达格拉西再鼎医药;Array BioPharma; Mirati Therapeutics2/612022-12-12