小核酸行业系列报告（二）：肝脏之外——Beyond the Liver:Knockin’on Extrahepatic Delivery’s Door

证券研究报告医药行业|行业研究报告小核酸行业系列报告（二）：肝脏之外2026/05/29戎晓婕S1190525070001证券分析师：分析师登记编号：周豫S1190523060002证券分析师：分析师登记编号：—— Beyond the Liver:Knockin' on Extrahepatic Delivery's DoorP2请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远摘要核心观点◼产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。◼技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。◼组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。★26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。★未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。P3请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远◼ 跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁◼ 寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析◼ 赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱◼ 平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期◼ 风险提示目录P4请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远参考资料：诺华官网，WHO，太平洋证券整理肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁市场扩容• 肝脏靶点已拥堵（PCSK9、LP(a)、APOC3等），后来者差异化难度极高• Alnylam GalNAc L96结构核心专利预计2028年到期• 肝外递送（AOC、C16、多肽偶联）绕开 GalNAc壁垒，建立独占 IP• 小核酸慢病管理降维打击：一针维持半年，依从性远超传统疗法• 降脂药英克西兰 2025 年销售 $12 亿（+57%），26Q1 $4.52 亿（+69%）• 受众指数级跃升：CNS（5700万+）、脂肪（10亿+）切入庞大患者基数的慢病蓝海竞争突围绕开靶点红海与专利壁垒• 技术复利：平台一旦验证，可横向扩展至同一组织多个适应症，研发成本大幅摊薄• 工业化属性：更短时间内完成先导筛选，管线成功率显著高于传统药物• 肝外 POC企业享极高技术溢价估值跃升递送平台的技术复利与高溢价• 肝外面临血脑屏障、内体逃逸 <1% 等严苛挑战• 全球均处早期探索阶段，尚无绝对垄断者，弯道超车窗口开启• 近期国内外小核酸BD交易表明MNC/Pharma买平台而非买产品产业机遇全球处于同一起跑线的窗口期P5请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远参考资料：诺华官网，WHO，太平洋证券整理市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海◼ 小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。◼ 早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。图表2：小核酸药物肝外递送目标受众基数庞大组织/器官递送难度全球患病人数未满足需求程度优先级CNS(中枢神经系统)★★★★★5700万+（阿尔茨海默病等）★★★★★最高肌肉★★★★★240万+（DMD、DM1、FSHD等）★★★★★高脂肪★★★★☆10亿+（肥胖/代谢综合征等）★★★★★高肺★★★★☆7亿+（哮喘、COPD、囊性纤维化等）★★★★☆中高心脏★★★★★8800万+（心肌病、心衰等）★★★★☆中高图表1：小核酸具有慢病管理天然优势降脂药英克西兰通过依从性构建，2025年销售实现达到12亿美元（同比+57%）P6请务必阅读正文之后的免责条款部分 守正 出奇 宁静 致远参考资料：Biologic CMC，药蛋，肽研社，IP知多少，专利漫谈，太平洋证券整理竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒◼ 肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。• 靶点： 肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。• 专利： Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和Arrowhead公司的思路进行修改。图表3：Alnylam、Arrowhead及Dicerna的GalNAc比较公司平台特征优点缺点AlnylamESC+ GalNAc1.siRNA分子先连接至五元环linker，然后伸出一个三叉戟状的结构，每个分叉的末端各连接一个GalNAc分子2.五元环linker专利保护范围从五元环扩展到包含六元环3.三叉戟结构的专利限制为连接到同一个C原子1.专利保护范围较大；2.综合递送效果较优、成本最低1.三叉戟专利2028年到期2.五元环linker专利2024年到期ArrowheadTRiM1