医药行业：创新药靶点手册

2024年6月26日创新药靶点手册 行业评级：看好证券研究报告分析师孙建郭双喜研究助理盖文化邮箱sunjian@stocke.com.cnguoshuangxi@stocke.com.cn邮箱gaiwenhua@stocke.come.cn电话1364189410319801116960电话15380994183证书编号S1230520080006S1230521110002目录C O N T E N T S21.TSLP：自免滚烫，Deal火热 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ P32.URAT1：痛风最热，静待突破 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ P103.Trop2：ADC主导的潜力泛肿瘤靶点 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ P154.CLDN18.2：多技术开花，胃癌治疗潜力大 ‧‧‧‧‧‧‧ P225.IL-1β：炎症相关疾病的潜力靶点 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ P306.DLL3：小细胞肺癌明日之星 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧P357.B7H3：免疫检查点潜力新星 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧P408.MASP-2：肾病新靶点，商业化待突破 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧P459.IL-4Rα ：自免大有可为，国产进入收获期 ‧‧‧‧‧‧‧‧ P4810.MSLN：实体瘤治疗新秀，锋芒渐露 ‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧‧ P53TSLP：自免滚烫，Deal火热01Partone3TSLP：自免滚烫，Deal火热1.14资料来源：Nature Reviews（2023），浙商证券研究所Ø TSLP (Thymic stromal lymphopoietin，胸腺基质淋巴生成素)最初是从小鼠胸腺基质细胞系中分离出来，是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。TSLP主要在活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可能分泌TSLP。Ø TSLP在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型（sf TSLP），由63个氨基酸组成，与TSLP稳态功能有关。而长型（lf TSLP）则由159个氨基酸组成，可通过Toll受体（TLR2、TLR3、TLR6）配体、促炎性细胞因子（IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF和IL-1β）、特异性细胞因子环境（TNF-α+，IL-4+，IL-13+）以及单独的TNF-α诱导上调，长亚型的表达可产生炎症作用，与多种变应性疾病、慢性炎症、自身免疫性疾病及癌症有关。TSLP的细胞靶点已经确定，包括免疫细胞（树突状细胞、2型先天性淋巴细胞、T细胞和B细胞、NKT（自然杀伤细胞）和Treg（调节T）细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和巨噬细胞）和非免疫细胞（血小板和感觉神经元）。Ø TSLP最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜泻）和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎）有关。图：TSLP结构和定位TSLP-哮喘5Ø 哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的疾病。对于绝大部分患者来说，哮喘会干扰日常活动，哮喘发作亦可能威胁生命。哮喘存在遗传倾向，其与免疫反应的超敏反应有关。哮喘患者尤其是重症患者的气道活检研究显示，气道上皮和固有层中TSLP和Th2细胞因子的表达显著增加。Ø 轻度哮喘患者受到过敏原激发，导致支气管上皮和支气管粘膜下层中IL-25、IL-33 和TSLP的表达显著增加，TSLP和IL-33的免疫反应与内皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞和成纤维细胞共定位，而IL-25的免疫反应主要与嗜酸性粒细胞以及内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞共定位。Ø 分类别看：抗IgE（免疫球蛋白E）抗体可抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化；抗IL-5和IL-5受体抗体可抑制嗜酸性粒细胞的活化；抗IL-4Ra抗体可抑制B细胞类别转换、粘蛋白生成和气道重塑；抗TSLP抗体可广泛抑制所有这些炎症级联反应以及气道高反应性。TSLP是ILC（先天淋巴细胞）功能的重要调节剂。病毒性呼吸道感染诱导TSLP的表达和随后ILC2s的激活，这种相互作用可能与皮质类固醇耐药性哮喘患者特别相关。TSLP可能影响对皮质类固醇反应的一种潜在机制，是通过上调ILC2 中抗凋亡蛋白，从而阻止类固醇诱导的该细胞群凋亡。1.2图：TSLP在哮喘中的作用机制资料来源：Allergology International（2020），浙商证券研究所添加标题TSLP-特应性皮炎和慢性鼻窦炎6Ø 遗传学研究表明，TSLP的遗传变异与AD的严重程度和持续性有关。特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一种慢性湿疹性皮肤病，常发生于出生后的最初几周至几个月内，与个人和/或家族史密切相关。TSLP变体rs1898671已被证明与白人儿童AD发作持续时间显著相关。Ø TSLP可直接或间接引发特应性皮炎症状。AD最令人烦恼的症状是慢性瘙痒。TSLP可能通过激活分泌炎症介质（如 IL-4、IL-13 和 IL-31）的免疫细胞，刺激感觉神经元，间接引起瘙痒。此外，TSLP还被证明作用于非特异性阳离子通道 TRPA1（瞬时受体电位阳离子通道A1）阳性的感觉神经元亚群，以直接引发瘙痒。特应性皮炎的免疫发病机制：过敏原通过被破坏的表皮屏障进入皮肤，刺激角质形成细胞表达细胞因子TSLP，从而引发ILC2（2型固有淋巴样细胞）和Th2（辅助性T细胞）细胞介导的炎症。资料来源：Allergology International（2020），JAMA Dermatol，WJOHNS，浙商证券研究所图： TSLP在AD中的作用机制1.3Ø TSLP等多种炎性介质，结构细胞和免疫细胞参与慢性鼻窦炎CRS发病。慢性鼻窦炎伴有鼻息肉CRSwNP与共患哮喘的关联性为20%~60%，预后较差，12个月复发率为38~60%。在亚洲CRSwNP中，中性粒细胞占优势，出现Th1、Th17或Th22炎症反应。CRSwNP中的Th-2炎症反应被上皮细胞激活的 ILC2s放大。这些细胞是鼻窦黏膜和鼻黏膜上皮的早期反应细胞，在鼻炎和鼻窦炎患者中具有重要的临床意义，可被TSLP、IL-33和IL-25激活。添加标题适应症：哮喘、皮炎及鼻窦炎等自免领域进展最快、最集中1.47资料来源：Insight，浙商证券研究所，注：数据统计截至2024年6月18日，单位为项目个数表：TSLP适应症热力图（全球，不完全统计）Ø 适应症看：TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，主要为哮喘、皮炎、鼻窦炎及慢性阻塞性肺疾病等自免领域，临床进展方面：哮喘进展最快，全球最高进度已获批上市（阿斯利康/安进 Tezepelumab） ，其鼻窦炎适应症处于进入III期临床阶段；进入II期临床阶段的药物适应症布局也主要围绕哮喘、皮炎、鼻窦炎及慢性阻塞性肺疾病以及其他呼吸及免疫系统相关疾病。适应症临床前申请临床临